I risultati di uno studio condotto da ricercatori di IFOM, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare di AIRC, e dell’Università di Torino, in collaborazione con medici e scienziati dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas, hanno dimostrato che i tumori del colon-retto cosiddetti “freddi”, classificati come stabili per i microsatelliti (MSS), non sono semplicemente poco visibili al sistema immunitario. Piuttosto queste forme di cancro mettono in atto vere e proprie strategie con cui ne bloccano l’azione. Più precisamente le cellule tumorali producono attivamente molecole capaci di bloccare la “sinapsi” immunologica, ossia il contatto funzionale tra linfociti T e cellule tumorali. Inoltre riprogrammano la propria superficie cellulare attraverso la glicosilazione, un processo che modifica le proteine aggiungendo catene di zuccheri. La ricerca, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Discovery, è stata sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dall’European Research Council.
Milano, 02 ottobre 2026 - Solo per il 2024 e solo in Italia sono state stimate oltre 48.000 nuove diagnosi di tumore del colon-retto. L’immunoterapia ha migliorato fortemente la prognosi di alcuni pazienti i cui tumori sono sensibili a questi trattamenti, ma questo vale per solo il 5% circa dei casi metastatici, ossia per tumori “caldi”, cioè riconoscibili da parte del sistema immunitario anche per l’instabilità dei microsatelliti (MSI). Quest’ultima è un’alterazione per cui si accumulano molte mutazioni che rendono le cellule colpite più “visibili” al sistema immunitario. Per il restante 95%, ossia per i tumori “freddi” a microsatelliti stabili (MSS) e dunque geneticamente più “silenziosi”, questo approccio terapeutico rimane largamente inefficace. La spiegazione finora accettata puntava proprio su questo silenzio genetico, ma non bastava a rendere conto di tutti i casi di resistenza osservati clinicamente.
«Per anni abbiamo immaginato i tumori “freddi” come bersagli semplicemente poco visibili» spiega Alberto Bardelli, Direttore Scientifico di IFOM, Professore ordinario presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università degli Studi di Torino e autore corrispondente dell’articolo. «I risultati ci inducono a rivedere l’idea: questi tumori non si limitano a nascondersi, ma attivano meccanismi molecolari precisi, in grado di bloccare i linfociti T anche quando questi ultimi riescono a identificarli. È una distinzione che cambia il modo in cui dobbiamo progettare le strategie terapeutiche».
Per mettere alla prova l’ipotesi, i ricercatori hanno sviluppato una piattaforma sperimentale basata su organoidi tumorali derivati da campioni di pazienti. Si tratta di colture cellulari in tre dimensioni in cui è possibile riprodurre con maggiore fedeltà il tumore originale rispetto alle tecniche precedenti. Con questo approccio, tumori “caldi” e “freddi” sono stati messi nelle medesime condizioni di riconoscimento immunitario, eliminando la variabile legata alla diversa presenza di antigeni.
Chiara Cattaneo, autrice corrispondente e co-prima autrice dell’articolo, ha svolto gli esperimenti in IFOM durante il post-dottorato nel laboratorio del Professor Bardelli ed è oggi Group Leader del Laboratorio di Precision Immuno-Oncology dell’IRCCS Istituto Clinico Humanitas. Spiega la dottoressa Cattaneo: «Anche quando il riconoscimento dell’antigene è perfettamente sovrapponibile nei due sistemi sperimentali in cui abbiamo riprodotto i tumori “caldi” e “freddi”, i tumori con MSS mantengono una capacità di resistenza alla risposta delle cellule T».
«Questo – prosegue Sharon Scardellato, co-prima autrice e post-dottoranda nel laboratorio del Professor Bardelli in IFOM – non dipende da una differenza nella presentazione degli antigeni, ma da meccanismi intrinseci del tumore che agiscono sul microambiente immunitario».
La causa del blocco è stata individuata proprio nel cosiddetto secretoma, ovvero l’insieme delle molecole rilasciate dal tumore nell’ambiente circostante. I tumori “freddi” rilasciano fattori che interferiscono con ciò che viene chiamata sinapsi immunologica, ovvero il contatto funzionale tra linfociti T e cellule tumorali. Inoltre essi riprogrammano la superficie delle cellule vicine, tramite alterazioni della glicosilazione. Inibendo farmacologicamente la glicosilazione, la risposta immune è stata completamente ripristinata, confermando la rilevanza funzionale di questo meccanismo.
I risultati hanno dunque ridefinito la comprensione della resistenza all’immunoterapia nei tumori del colon-retto e possibilmente anche di altri tipi. La presenza di antigeni riconoscibili da parte delle difese rimane una condizione necessaria, ma non sufficiente: anche quando il sistema immunitario identifica il tumore, quest’ultimo può neutralizzarne l’azione attraverso meccanismi attivi di soppressione.
«I risultati di questo studio segnano un cambio di paradigma» continua Cattaneo. «Ci siamo sempre concentrati sul rendere il tumore visibile, immaginandolo come un bersaglio statico: una volta scoperto dal sistema immunitario, doveva venire attaccato. Ma il tumore non è inerme: ha strumenti propri che può attivare in modo da neutralizzare i linfociti T anche quando viene riconosciuto. La nostra piattaforma ha smascherato questi strumenti. Ora che li conosciamo, possiamo colpirli».
Oltre a chiarire un aspetto fondamentale della biologia dei tumori del colon-retto, lo studio apre la strada a nuove prospettive terapeutiche: la piattaforma sviluppata dai ricercatori potrà infatti essere utilizzata per studiare meccanismi analoghi anche in altri tumori refrattari all’immunoterapia.
«Per rendere efficace l’immunoterapia contro i tumori “freddi” del colon-retto dovremo agire su due fronti: aumentare la visibilità del tumore e inattivare i meccanismi con cui neutralizza i linfociti T» conclude Bardelli. «La glicosilazione è oggi un bersaglio molecolare concreto. I prossimi passi saranno validare questi risultati in sistemi sperimentali più complessi e identificare le molecole specifiche del secretoma responsabili della riprogrammazione della superficie tumorale».
Cattaneo, C.M., Scardellato, S., Mauri, G. et al.
Mismatch Repair–Proficient Colorectal Cancer Can Evade Immune Surveillance through an Intrinsic Suppressive Program
Cancer Discov. 2026. doi: 10.1158/2159-8290.CD-26-0542.