IFOM

Experimental Therapeutics Program

Ciro Mercurio

Ciro Mercurio

Direttore of Experimental Therapeutics Program

Ciro Mercurio è un biologo con più di 20 anni di esperienza nell’ambito della ricerca ed identificazione di farmaci antitumorali, maturata lavorando tanto in aziende farmaceutiche multinazionali che nell’ambito dell’ambiente accademico.

Laureato in Biologia all’Università degli Studi di Napoli Federico II ha mosso i suoi primi passi nella ricerca nell’Istituto di Biochimica delle Macromolecole della Seconda Università degli studi di Napoli, dove ha condotto studi che hanno contributo a definire il ruolo di p16, una proteina nota come soppressore dei tumori, nella regolazione del ciclo cellulare.

Nel 1996, si è quindi trasferito all’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) a Milano, nel laboratorio diretto da Giulio Draetta, continuando a lavorare nell’ambito del ciclo cellulare. Durante il periodo trascorso all’IEO ha scoperto e definito il ruolo di un noto oncogene: CDC25A, nell’ambito della risposta a problemi associati ad una non corretta duplicazione del DNA.

A seguire, ha deciso di lavorare nell’ambito dell’industria farmaceutica per concentrarsi nell’identificazione di farmaci per la terapia antitumorale. Dal 1999 al 2006 ha lavorato per Pharmacia, Pfizer e Nerviano Medical Sciences, dove ha realizzato il suo sogno nel cassetto contribuendo, come responsabile di progetto, ad identificare, caratterizzare e condurre studi clinici di fase I di tre molecole. Una di queste, il Milciclib, ha dimostrato di avere un buon profilo di tollerabilità, e soprattutto di essere efficace, in differenti studi clinici di fase II condotti su pazienti con carcinoma al timo oppure su pazienti con carcinoma epatocellulare.

Dal 2006 al 2011, si è quindi traferito in una piccola azienda; DAC SrL, dove come Direttore della Biologia ha impostato ed implementato un gruppo di biologi che, lavorando in stretta collaborazione con il dipartimento di chimica medicinale, ha identificato e caratterizzato numerosi inibitori delle deacetilasi degli istoni. Uno di questi inibitori, il DAC060, è stato valutato, in uno studio di fase I, in pazienti con carcinoma basocellulare ottenendo iniziali segni di efficacia. Contemporaneamente sono stati identificati e caratterizzati dei nuovi inibitori di HSP90 che hanno dimostrato una buona tollerabilità ed una notevole efficacia in vivo in modelli tumore del colon, del polmone e di leucemia mieloide cronica.

Negli ultimi anni è tornato a lavorare nell’ambito accademico, portando con sé l’esperienza maturata nell’industria farmaceutica, partecipando ad iniziative tese a condurre attività di identificazione di farmaci nell’ambito accademico inizialmente all’IEO e poi dal 2016 all’IFOM. Durante questi ultimi anni il suo gruppo, in collaborazione con il correspettivo gruppo di chimica medicinale, ha identificato e caratterizzato inibitori reversibili ed irreversibili di una demetilasi della lisina degli istoni (KDM1A) che hanno dimostrato di essere tollerati ed efficaci in differenti modelli murini ed umani di leucemia mieloide acuta ed in modelli di glioblastoma. Recentemente, all’ IFOM sta conducendo progetti di collaborazione con differenti ricercatori ed in particolare uno di questi progetti ha portato all’identificazioni di nuovi e proprietari inibitori di una E3 ligasi coinvolta nello sviluppo e progressione di vari tipi di tumore.

Il processo di identificazione ed approvazione dei farmaci è un’attività lunga, costosa e con un limitato tasso di successo. Solo poco meno del 2% dei progetti, a partire dalla fase di identificazione di un bersaglio molecolare, riesce a raggiungere la fase di lancio del farmaco sul mercato.

Le cause di questo limitato successo sono molteplici e comprendono: la complessità delle cause biologiche responsabili della malattia, i limiti nei processi di identificazione e validazione dei bersagli molecolari responsabili dello sviluppo della patologia, la mancanza di un continuo processo di validazione dei suddetti bersagli molecolari e di metodi accurati che consentano un’adeguata stratificazione dei pazienti. Concentrarsi su questi temi, e combinare l’eccellenza della scienza di base condotta in ambito accademico con l’esperienza industriale nell’identificazione di farmaci, rappresenta la strategia di IFOM per portare innovazione e migliorare la possibilità di successo nell’ambito della ricerca dei farmaci. Obiettivo primario dell’Experimental Therapeutic Program (ETP) è quello di trasformare, in sinergia con i ricercatori dell’IFOM, le evidenze sperimentali della ricerca di base in progetti che possano portare all’identificazione di nuovi farmaci e nuove opportunità terapeutiche per i pazienti.

L’ETP in particolare ha il compito di identificare, progettare, disegnare, sintetizzare e valutare dal punto di vista biologico molecole che siano in grado di interagire, in maniera quanto più specifica possibile, con il bersaglio molecolare identificato come responsabile dello sviluppo del tumore. L’identificazione e sviluppo di queste molecole è un processo iterativo teso a caratterizzare e definire l’attività biochimica, cellulare ed in vivo delle singole molecole in modo da identificare quelle che abbiano le caratteristiche di attività e specificità desiderate nei modelli preclinici e che possano intraprendere il percorso clinico che porti ai pazienti. Per raggiungere i suddetti obiettivi, l'ETP ha accesso a diverse tecnologie all'avanguardia tra cui, una stazione di lavoro automatizzata per la biochimica e i saggi cellulari, una stazione automatizzata di valutazione delle immagini per condurre saggi ad alto contenuto, un manipolatore di liquidi per la preparazione delle librerie di composti da testare, sistemi di sintesi di molecole che utilizzino tanto la chimica medicinale tradizionale che parallela, un sistema di purificazione automatizzato dei composti, un sistema chemioinformatico integrato per gestire dati chimici, analitici e biologici, strumenti per condurre studi di modelling e progettazione di farmaci basati sulla loro struttura e quella del bersaglio molecolare in questione. L’ETP ha inoltre accesso a una collezione di composti che comprende: farmaci approvati in varie aree terapeutiche, composti in avanzato stadio di sviluppo clinico e preclinico, librerie chimiche disegnate per definiti bersagli molecolari, molecole proprietarie originate dai precedenti progetti, una libreria di frammenti ed infine una collezione di circa 300000 composti per condurre saggi ad alto rendimento. L'attuale area di interesse comprende vari progetti tra i quali alcuni tesi a studiare: i meccanismi di riparazione del DNA, i processi di ubiquitinazione, lo studio della meccanica delle cellule tumorali ed il suo limpatto sulla formazione e sviluppo delle metastasi, il riposizionamento di farmaci e lo sviluppo di tecnologie innovative.


Sede Laboratorio: Milano, Italia

Brevetti recenti

  • Pasqualato, Sebastiano; Pasi, Maurizio; Amici, Raffaella; Varasi, Mario; Mercurio, Ciro; Sartori, Luca; Polo, Simona; Maspero, Elena; Faga, Giovanni
    Hect e3 ligase inhibitors and uses thereof
    PCT Int. Appl. (2020), WO 2020245213 A1 20201210
  • Varasi, Mario; Cappa, Anna; Vianello, Paola; Moretti, Loris; Sartori, Luca; Mercurio, Ciro
    Thieno[2,​3-​b]​pyrrole and thieno[3,​2-​b]​pyrrole derivatives as histone demethylase inhibitors and their preparation
    PCT Int. Appl. (2019), WO 2019034774 A1 20190221
  • Varasi, Mario; Villa, Manuela; Trifiró, Paolo; Fancelli, Daniele; Mercurio, Ciro; Vianello, Paola; Sartori, Luca
    Oxime derivatives useful as inhibitors of histone demethylase KDM4C and their preparation
    PCT Int. Appl. (2017), WO 2017198785 A1 20171123.
  • Vianello, Paola; Romussi, Alessia; Cappa, Anna; Trifiró, Paolo; Varasi, Mario; Sartori, Luca; Mercurio, Ciro
    Preparation of imidazol-2-ylthienopyrrole compounds as histone demethylase inhibitors
    PCT Int. Appl. (2017), WO 2017198780 A1 20171123.

Membri del programma

Responsabile della Chimica
MERCURIO Ciro (a.i.)
Chimica Analitica
FATTORI Raimondo
Scienze computazionali
ANDRONACHE Adrian
Chimica Medicinale
CAPPA Anna
MERONI Giuseppe
PASI Maurizio
ROMUSSI Alessia
TRIFIRÓ Paolo
VILLA Manuela
Responsabile della Biologia
MERCURIO Ciro
Biochimica, Biologia Molecolare e Cellulare, Automazione e Farmacologia
BRAMBILLASCA Silvia
CERA M. Rosaria
CIRÒ Marco
DAL ZUFFO Roberto
LEUZZI Brian
ROBUSTO Michela

Pubblicazioni recenti

  • Faletti S, Osti D, Ceccacci E, Richichi C, Costanza B, Nicosia L, Noberini R, Marotta G, Furia L, Faretta MR, Brambillasca S, Quarto M, Bertero L, Boldorini R, Pollo B, Gandini S, Cora D, Minucci S, Mercurio C, Varasi M, Bonaldi T, Pelicci G.
    LSD1-directed therapy affects glioblastoma tumorigenicity by deregulating the protective ATF4-dependent integrated stress response
    Sci Transl Med. 2021 Dec 8;13(623):eabf7036
  • Zwergel C, Di Bello E, Fioravanti R, Conte M, Nebbioso A, Mazzone R, Brosch G, Mercurio C, Varasi M, Altucci L, Valente S, Mai A.
    Novel Pyridine-Based Hydroxamates and 2'-Aminoanilides as Histone Deacetylase Inhibitors: Biochemical Profile and Anticancer Activity
    ChemMedChem. 2021 Mar 18;16(6):989-999
  • Cavallo F, Troglio F, Fagà G, Fancelli D, Shyti R, Trattaro S, Zanella M, D'Agostino G, Hughes JM, Cera MR, Pasi M, Gabriele M, Lazzarin M, Mihailovich M, Kooy F, Rosa A, Mercurio C, Varasi M, Testa G.
    High-throughput screening identifies histone deacetylase inhibitors that modulate GTF2I expression in 7q11.23 microduplication autism spectrum disorder patient-derived cortical neurons.
    Molecular Autism (2020), 11(1), 88
  • Romussi A, Cappa A, Vianello P, Brambillasca S, Cera MR, Dal Zuffo R, Fagà G, Fattori R, Moretti L, Trifirò P, Villa M, Vultaggio S, Cecatiello V, Pasqualato S, Dondio G, So CWE, Minucci S, Sartori L, Varasi M, Mercurio C
    Discovery of Reversible Inhibitors of KDM1A Efficacious in Acute Myeloid Leukemia Models
    ACS Med Chem Lett. 2020 Feb 13;11(5):754-759