Oncologia di precisione
Introduzione
Il programma IFOM di Oncologia di Precisione guidato da Silvia Marsoni è il ponte che collega la ricerca dell’Istituto alla clinica per sviluppare nuove terapie basate sulle continue scoperte biologiche sul cancro. Oltre agli studi terapeutici, il programma include anche studi osservazionali in cui i pazienti danno il consenso all’uso anonimizzato dei loro dati clinici e genetici, e dei campioni biologici ed immagini radiologiche del loro tumore.
L’ambito biologico
I tumori del colon-retto e della mammella sono il focus del programma. Negli ultimi 20 anni si sono fatti enormi progressi diagnostici e terapeutici in questi tumori grazie a diagnosi precoce, terapie combinate, caratterizzazione genetica del tumore, farmaci biologici e immunoterapia. Oggi, in Italia, l’87% delle donne con tumore al seno e il 65% dei pazienti con tumore del colon-retto sono vivi a 5 anni dalla diagnosi - erano rispettivamente l’84% e il 59% all’inizio del secolo - . Nonostante questo successo, ancora oggi più di 30.000 italiani muoiono ogni anno a causa di questi tumori molto comuni e la qualità della vita nei pazienti con metastasi, anche se si riesce a cronicizzare la malattia, è ancora lungi dall’essere ottimale.
Gli obiettivi del programma
La declinazione di una promettente ipotesi terapeutica sperimentale in un protocollo clinico è il blocco di partenza del percorso che dal laboratorio arriva al letto del paziente. Il nostro compito è di essere dei ‘facilitatori’ che mettono i ricercatori in grado di vedere le proprie scoperte in clinica e ai medici di proporre trattamenti innovativi ai pazienti.
Per migliorare dobbiamo capire due cose. Perché le metastasi si formano in alcuni pazienti ed altri no e perché pazienti clinicamente simili rispondono alla stessa terapia in modo diverso. In altre parole dobbiamo personalizzare diagnosi e terapia alla malattia del singolo paziente. Per svelare questi ‘misteri biologici’ è fondamentale un lavoro di squadra tra ricercatori di base e clinici.
Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori
Il nostro compito è far funzionare la squadra, anzi le squadre - una per ciascun tumore (fig.1). Per avvicinare ulteriormente la ricerca in laboratorio e quella in ospedale, abbiamo creato due ‘piattaforme traslazionali’ - ALFAΩMEGA per il cancro al colon-retto e METAMECH per il cancro della mammella. ALFAΩMEGA e METAMECH permettono un flusso continuo di scambio di campioni, informazioni, risultati di esperimenti, idee, spunti per nuovi progetti tra clinica e laboratori.
Guarda il video per capire come funziona il progetto ALFAΩMEGA
Figura 1: I network dei tumori del colon-retto e dei tumori della mammella collegati ai Master Observational Trials (MOT) ALFAΩMEGA e METAMECH
Data la complessità del cancro, abbiamo scelto di focalizzarci su due problematiche importanti per la vita e la qualità della vita dei pazienti. Nel cancro del colon stiamo lavorando alla personalizzazione della terapia anti-metastatica post-chirurgica. Nello studio PEGASUS, in corso, verifichiamo la persistenza o meno del tumore dopo la chirurgia con la nuovissima tecnica della biopsia liquida. In base a ciò che la biopsia liquida trova, si può calibrare il tipo e l’intensità della chemioterapia in ciascun paziente in modo da massimizzarne l’efficacia e minimizzarne la tossicità. Contemporaneamente gli scienziati nella squadra PEGASUS vengono messi in grado di studiare il tumore da più angoli di ricerca – dalla diagnostica a definizione molecolare nella singola cellula, all’individuazione del paesaggio immunologico del tumore, passando per la decifrazione del suo genoma fino alla fotografia del microbioma del paziente, prima e dopo la terapia. Coi radiologhi e patologhi stiamo anche cercando di trovare, grazie all’intelligenza artificiale, dei nuovi marcatori integrati che siano in grado di predire la risposta alle terapie sin dalla TAC e dal vetrino diagnostici. L’altro nostro obiettivo principale è quello di aumentare la quota dei pazienti che rispondono all’immunoterapia, visto che colon e mammella sono entrambi tumori cosiddetti “freddi”, cioè che rispondono poco e male alle strategie immunoterapeutiche standard. In entrambi i casi stiamo cercando di rendere questi tumori ‘caldi’ – cioè rispondenti – utilizzando altri farmaci insieme agli immunoterapici. Lo studio ARETHUSA utilizza il farmaco temozolomide per stimolare il sistema immunocompetente di pazienti con cancro del colon-retto, il cui tumore non solo sia ‘freddo’ ma anche portatore di un difetto della proteina MGMT coinvolta nella riparazione del DNA. Nel cancro della mammella stiamo aspettando i risultati degli esperimenti di laboratorio per finalizzare il disegno di uno studio per un trattamento che possa ripristinare il sistema immunocompetente di tumori cosiddetti tripli negativi - a prognosi particolarmente cattiva.
Studi clinici attivi
ALFΩMEGA e ALFAΩMEGA RETRÒ
Informazioni generali
Titolo: Protocollo "master" per sostenere la medicina di precisione nei tumori del colon-retto
Tipologia Studio: Osservazionale Prospettico (master observational trial – MOT)
Data di Inizio: 15 Ottobre 2019
Data Stimata di Fine: Dicembre 2025
Stima Arruolamento: 500 pazienti
Trattamento: Normale Pratica Clinica
Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT04120935
Progetto
AlfaΩmega è uno studio osservazionale prospettico, pertanto i pazienti vengono seguiti dal proprio medico di riferimento secondo la normale pratica clinica, ovvero i trattamenti e le procedure tradizionalmente previsti. Si prevede di coinvolgere nello studio una popolazione di almeno 500 pazienti affetti da tumore del colon-retto di vario stadio, e di monitorarli durante la loro naturale storia clinica, per un massimo di 5 anni. I pazienti, dando il proprio consenso, accettano di condividere i propri dati clinici e campioni biologici. Attraverso un sistema di consenso informato su più livelli, AlfaΩmega consentirà anche di sviluppare nuovi metodi diagnostici attraverso i quali selezionare pazienti che potranno essere inclusi in nuovi studi clinici.
Obiettivi
Lo scopo di AlfaΩmega è studiare i meccanismi che guidano e regolano l’evoluzione del tumore del colon-retto, per individuare nuove strategie che superino le attuali limitazioni diagnostiche e criticità terapeutiche. Per raggiungere questo scopo, AlfaΩmega mette in comunicazione i protagonisti della ricerca di base e della ricerca clinica, perfezionando e velocizzando il dialogo e il confronto tra le ipotesi nate in laboratorio e le reali applicazioni cliniche. Attraverso AlfaΩmega, i pazienti possono donare i propri dati e campioni, che verranno elaborati ed analizzati dai gruppi di ricerca coinvolti nel progetto per cercare di migliorare in maniera significativa l’esito clinico, come ad esempio ridurre la probabilità di recidiva del tumore e aumentare la sopravvivenza dei pazienti.
ALFAΩMEGA - RETRÒ
Lo studio clinico AlfaΩmega-Retrò rappresenta la controparte retrospettiva di AlfaΩmega. Con AlfaΩmega-Retrò possiamo validare nuovi marcatori prognostici e predittivi che ci aiuteranno nella selezione dei pazienti giusti per gli studi di nuove terapie sperimentali del cancro del colon-retto. AlfaΩmega-Retrò è riservato ai pazienti non raggiungibili per l’ottenimento del consenso informato, permettendo così di incrementare la raccolta non solo di dati clinici e di imaging, ma anche di blocchetti FFPE e campioni biologici congelati, già presenti negli archivi ospedalieri, in accordo con la normativa vigente.
Questa video-animazione è stata concepita per integrare l’informativa del consenso informato dello studio clinico Alfaomega, con l’obiettivo di aiutare i pazienti a migliorare ulteriormente la comprensione delle finalità del progetto. In nessun modo intende sostituire quanto dettagliato nel consenso informato, che rimane il documento di riferimento per poter partecipare ad Alfaomega, e deve quindi essere letto attentamente e sottoscritto dopo averne discusso con il medico oncologo responsabile dello studio presso l’ospedale in cui il paziente è in cura
Network
AlfaΩmega ha origine dalla necessità di avvicinare sempre più la ricerca al paziente. Tramite questo studio, i ricercatori possono lavorare su campioni di tumori e materiali biologici provenienti direttamente dai pazienti. Per realizzare ciò, è stato fondamentale il sostegno di Fondazione AIRC alla rete di clinici e ricercatori che lavorano nell’ambito del progetto AIRC 5x1000 “Insights into the evolving heterogeneity of colorectal cancer: from mechanisms to therapies” coordinato dal Prof. Alberto Bardelli - 21091. AlfaΩmega è l’asse portante del progetto e rappresenta una ‘sorgente informativa’ preziosa che permetterà agli esperti di integrare conoscenze molto diverse per tipologia e per tempistica ma tutte appartenenti – in ciascun paziente - all’interazione tra il suo il tumore, il suo microambiente ed il suo corpo, nel corso del tempo e i trattamenti diversi. La collaborazione tra diversi approcci e specialità permette una visione multidisciplinare della patologia, che acquisisce così inaspettate sfumature e rinnovate speranze.
Centri Ospedalieri Coinvolti
Italia
- Niguarda Cancer Center (Milano)
- Istituto Nazionale Tumori (Milano)
- Istituto Oncologico Veneto (Padova)
- Istituto Europeo di Oncologia (Milano)
- Policlinico San Martino (Genova)
- Ospedale Ordine Mauriziano (Torino)
- Ospedale San Luigi Gonzaga (Orbassano, TO)
Spagna
- Vall d’Hebron Institute of Oncology (Barcellona)
- Hospital del Mar (Barcellona)
- INCLIVA Instituto de Investigación Sanitaria (Valencia)
Riferimenti
METAMECH
Informazioni generali
Titolo: Protocollo “master” per realizzare studi di oncologia di precisione e meccanobiologia nei tumori della mammella
Tipologia Studio: Osservazionale (Master Observational Trial – MOT)
Data di Inizio: 16 Luglio 2020
Data Stimata di Fine: Dicembre 2026
Stima Arruolamento: 500 pazienti
Trattamento: Normale Pratica Clinica
Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT04625023
Progetto
Esistono molti tipi di tumore con caratteristiche e comportamenti specifici. Tuttavia, anche all’interno di una determinata tipologia di tumore, come quello della mammella, possono essere presenti differenze significative tra individui. Queste sono dovute alla specifica “firma” molecolare del tumore stesso. Con lo studio METAMECH è possibile studiare a fondo queste peculiarità, aggiungendo un ulteriore grado di difficoltà. METAMECH non si occupa solo di “firme” molecolari, ma approfondisce anche quegli effetti fisici che, recentemente, si è scoperto influenzare l’evoluzione del tumore. Come vengono tradotti gli stimoli meccanici all’interno della cellula? Qual è il ruolo delle cellule dei tessuti circostanti? Cosa comportano questi cambiamenti fisici per la sopravvivenza del tumore? Queste sono solo alcune delle numerose domande che lo studio METAMECH vuole esplorare.
Obiettivi
Seguendo il paziente durante le terapie standard, METAMECH cercherà di identificare gli spiragli terapeutici nascosti tra le caratteristiche del tumore. Sono i dati e i campioni biologici del paziente la risorsa più potente per individuare i biomarcatori del futuro, le nuove “firme” della meccanotrasduzione. Integrare conoscenze pregresse e attuali permetterà di affrontare il tumore e monitorare l’andamento della malattia nella sua globalità. In aggiunta, grazie alla struttura quadripartita dello studio, esso assume sfaccettature sia retrospettive, andando a recuperare dati e campioni da pazienti non raggiungibili per l’ottenimento del consenso, sia prospettiche, offrendo anche la possibilità, nel prossimo futuro, di selezionare pazienti con particolari caratteristiche per la partecipazione in sperimentazioni cliniche disegnate sulla forte base delle scoperte raggiunte analizzando dati e campioni.
Network
Oncologi, biologi molecolari, ingegneri chimici, chirurghi, patologi e tanti altri. Per fronteggiare prontamente il tumore è necessaria la collaborazione di tutti, compresi i pazienti, che sono al centro del network sostenuto da Fondazione AIRC nell’ambito del progetto AIRC 5x1000 Breast Cancer “Metastasis as Mechanodisease” coordinato dal Prof. Stefano Piccolo - 22759. Come in un organismo vivente, ognuno svolge una funzione indispensabile ma allo stesso tempo vana se non rapportata all’eterogeneo e complesso sistema che costituisce l’intero essere vivente. Partecipare a METAMECH, come pazienti o come ricercatori, permetterà di lasciare un segno, grande o piccolo che sia, sulla strada verso le terapie del futuro. Un connubio tra biologia e ingegneria del tutto nuovo, che lascia intravedere colorati orizzonti.
Centri Ospedalieri Coinvolti
- Istituto Oncologico Veneto (Padova)
- Istituto dei Tumori Regina Elena (Roma)
- ASST Papa Giovanni XXIII (Bergamo)
- Azienda Ospedaliera Universitaria Maggiore della Carità (Novara)
- Istituto Neurologico Carlo Besta (Milano)
- Policlinico San Matteo (Pavia)
- Istituto Nazionale dei Tumori (Milano)
Riferimenti
PEGASUS
Informazioni generali
Titolo: Trattamento post-chirurgico di pazienti affetti da tumori del colon di stadio III e II (alto rischio) guidato dalla biopsia liquida
Tipologia Studio: Interventistico - Fase II
Data di Inizio: 16 Giugno 2020
Data Stimata di Fine: 15 Dicembre 2023
Stima Arruolamento: 140 pazienti
Trattamento: CAPOX; Capecitabina (CAPE); FOLFIRI
Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT04259944
Progetto
La rimozione chirurgica è il trattamento principale per la cura dei pazienti affetti da tumore primario del colon. Dopo la chirurgia può essere applicata una chemioterapia adiuvante che ha lo scopo di ridurre il rischio di recidive metastatiche non ancora rilevabili tramite le tecniche radiologiche standard (principalmente TAC). Tale chemioterapia viene assegnata in funzione della stadiazione clinico-patologica del tumore: i pazienti con tumori di stadio III o II ad alto rischio vengono tutti trattati, mentre quelli con tumore di stadio II basso rischio o I non ricevono alcun trattamento.
Figura 1: Coorte di pazienti dello Studio Pegasus
Il calcolo del rischio di recidiva post-operatoria basata su questi criteri clinico-patologici è però ancora piuttosto impreciso, sebbene sia il più efficace tra quelli studiati. Le conseguenze di questo approccio sono principalmente due: 1) una percentuale rilevante di pazienti con stadio III o II ad alto rischio che sarebbe curata dalla sola chirurgia (circa il 40-50%) viene sovra-esposta a trattamenti chemioterapici ad elevata tossicità che impattano in modo significativo sulla loro qualità di vita; 2) una piccola porzione di pazienti con tumore di stadio I e II a basso rischio (circa il 10-15%) è esposta ad un pericolo di ricaduta metastatica senza ricevere alcun trattamento chemioterapico. Studi recenti hanno dimostrato che la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue prelevato dopo la rimozione chirurgica del tumore è in grado di identificare quali pazienti hanno un elevato rischio di recidiva metastatica in modo molto più affidabile dei criteri clinico-patologici. Questa tecnica, chiamata comunemente biopsia liquida, è il fulcro dello studio PEGASUS, che indaga la fattibilità del suo utilizzo per guidare la scelta del trattamento chemioterapico post-chirurgico. La biopsia liquida rappresenta quindi un metodo promettente che consente di identificare i pazienti affetti da tumori del colon che dopo la rimozione chirurgica del tumore presentano una malattia cosiddetta ‘metastatica molecolare’, ovvero che mostra la presenza di micrometastasi invisibili agli strumenti di diagnostica per immagini (a causa delle ridotte dimensioni) ma che possono essere identificate tramite l’analisi del ctDNA. Tale approccio si pone quindi l’obiettivo storico di rivoluzionare il trattamento post-chirurgico dei tumori del colon permettendo di discriminare tra i pazienti curati dalla sola chirurgia (che non hanno quindi bisogno di ricevere alcun trattamento chemioterapico adiuvante, risparmiandoli quindi dalla tossicità associata), e quelli che hanno invece una malattia micro-metastatica e che necessitano di un trattamento che sia il più efficace possibile.
Obiettivi
Lo studio PEGASUS sorge da tre grandi domande, le fondamenta del nostro studio, per esplorare le potenzialità della biopsia liquida:
1) vogliamo capire se l’individuazione di ctDNA, dopo l’intervento chirurgico, può essere usata per indirizzare il trattamento chemioterapico adiuvante.
2) vogliamo indagare come la presenza di ctDNA a completamento del trattamento adiuvante possa guidare le successive scelte terapeutiche.
3) vogliamo delineare una strategia per proteggere i pazienti dai ‘falsi negativi’ all’analisi del ctDNA, che comporta il rischio di essere sottoposti a trattamenti non adeguati.
La struttura ad albero disegnata per PEGASUS permetterà di sorvegliare il paziente, monitorando l’andamento clinico attraverso ripetute biopsie liquide effettuate in momenti decisionali strategici, per stabilire quale dei trattamenti proposti dallo studio (FOLFIRI, CAPOX o CAPE) possa essere il più adatto nel rapporto tra rischi e benefici.
Figura 2: Disegno di studio
Network
Il protocollo PEGASUS è il primo esempio di studio strettamente correlato alla piattaforma AlfaΩmega. Intrecciati fin dalla nascita, i due studi acquisiscono così maggior rilevanza da un lato garantendo l’apporto di campioni e dati provenienti dalla coorte di pazienti PEGASUS ai laboratori di ricerca, dall’altro offrendo la possibilità ai pazienti AlfaΩmega di essere selezionati per la partecipazione allo studio, se rispondenti a determinati criteri di inclusione. Questa duplice visione aumenta notevolmente il potenziale traslazionale della piattaforma, ovvero l’abilità di stringere sempre più il legame tra ricerca di laboratorio e ricerca clinica all’interno degli ospedali, velocizzando il lungo processo verso una cura personalizzata e una migliore qualità della vita dei pazienti. Indispensabile in quest’ottica è stato il sostegno di Fondazione AIRC (nell’ambito del progetto AIRC 5x1000 “Insights into the evolving heterogeneity of colorectal cancer: from mechanisms to therapies” coordinato dal Prof. Alberto Bardelli - 21091), accompagnato dalla stima e dal rispetto reciproco del gruppo di ricercatori che hanno declinato le proprie conoscenze in nuovi percorsi terapeutici, senza dimenticare tutti i collaboratori ed esperti che hanno accolto favorevolmente l’obiettivo comune.
Centri Ospedalieri Coinvolti
Italia
- Istituto Oncologico Veneto (Padova)
- Istituto Nazionale Tumori (Milano)
- Niguarda Cancer Center (Milano)
- Policlinico San Martino (Genova)
- Istituto Europeo di Oncologia
Spagna
- Vall d’Hebron Institute of Oncology (Barcellona)
- Hospital del Mar (Barcellona)
- INCLIVA Instituto de Investigación Sanitaria (Valencia)
Riferimenti
ClinicalTrials.gov
Journal of Clinical Oncology
Cancer Research
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Clinical Trial