Meccanismi di riparazione del DNA

Ricostruire il processo di riparazione del genoma nel corso della duplicazione delle cellule e, quindi, capire in che modo "si aggiusta" dalle lesioni che si possono verificare durante il processo di copiatura dei filamenti di DNA presenti nel nucleo: questo l'obiettivo del programma di ricerca condotto da Dana Branzei. Gli errori di copiatura, infatti, sono alla base delle alterazioni tipiche del cancro; quando il sistema di riparazione si inceppa e il difetto diventa irreversibile, c'è un accumulo di alterazioni dei cromosomi, predisponendo all'insorgenza dei tumori. Individuare i geni coinvolti in questo processo di riparazione del DNA potrebbe permettere di studiare farmaci sempre più mirati contro le cellule tumorali senza danneggiare il genoma delle cellule sane.

Affinché il patrimonio genetico della cellula venga correttamente trasmesso alle cellule figlie, il genoma deve essere fedelmente duplicato, prima della divisione cellulare, attraverso un processo conosciuto come replicazione, in cui i due filamenti del DNA vengono ricopiati. Non è insolito che durante questo processo si verifichino lesioni a carico di uno dei due filamenti del DNA. Normalmente queste lesioni vengono immediatamente riparate, perchè la cellula ha adottato degli straordinari sistemi di salvaguardia del proprio genoma. Uno di questi è noto come ricombinazione omologa: un processo permette al filamento danneggiato di deviare repentinamente la copiatura sul filamento complementare sano e, quindi, di ricavare da questo l'informazione mancante o alterata. Dopodichè il percorso di riparazione viene risolto (ovvero viene "cancellata" ogni traccia della deviazione) e il processo di replicazione viene ricondotto sul filamento di partenza garantendo alla cellula il normale proseguimento del proprio ciclo cellulare.

La sumolazione e l'ubiquitinazione rappresentano due meccanismi di controllo di elevata importanza per evitare alterazioni nei cromosomi e sono proprio gli snodi cruciali attraverso i quali il processo della ricombinazione viene finemente regolato e coordinato.

Studi condotti negli ultimi anni dal gruppo di ricerca di Dana Branzei hanno fatto emergere che mutazioni nei geni connessi alla proteina SUMO e agli enzimi della sumolazione ad essa associati inducono l'accumulo di strutture cromosomali aberranti: strutture anomale che bloccano il normale processo di replicazione del DNA con conseguente ricombinazione errata e propagazione del danno genetico alle successive generazioni cellulari. Tutelare il corretto funzionamento di questo processo è fondamentale per proteggere il danno genetico che potrebbe scatenarsi in condizioni di stress, come durante la somministrazione di chemioterapici.

Dana Branzei e il suo gruppo hanno recentemente scoperto che la sumolazione e l'ubiquitinazione, i due processi che controllano la ricombinazione omologa, agiscono in modo coordinato, attivando gli enzimi preposti alla riparazione e garantendo che il processo si svolga correttamente. Tramite la visualizzazione diretta del processo con un approccio sperimentale si è potuto osservare come i due distinti meccanismi molecolari siano perfettamente coordinati per garantire la riparazione del DNA. "È come se si costituisse una vera e propria task force d'emergenza - Spiega Dana Branzei - finalizzata a proteggere la stabilità del genoma, affidando ai suoi componenti precise linee guida in base alle loro competenze specifiche e coordinandoli secondo precise modalità operative". Il passo successivo sarà approfondire come i meccanismi di controllo interagiscano tra loro e scoprire nuovi fattori coinvolti nella riparazione del genoma.

Capire le cause dell'alterazione al DNA costituisce un significativo avanzamento delle conoscenze nella ricerca oncologica e apre uno scenario promettente per l'identificazione di bersagli terapeutici nella lotta contro il cancro. In particolare la caratterizzazione degli enzimi regolati da questi processi di riparazione del DNA potrebbe permettere di studiare farmaci sempre più mirati per combattere le cellule tumorali senza danneggiare il genoma delle cellule sane. "Studiare i meccanismi di riparazione del DNA - precisa Branzei - ci avvicina sempre di più a nuove cure più efficaci che bersaglino in modo specifico i difetti riparativi delle cellule tumorali".