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World Scleroderma Day: ricerca IFOM getta luce su fibrosi e sclerodermia

2018.06.29

29 giugno 2018 - Arriva dall'lFOM-inStem Joint Research Laboratory di Bangalore una ricerca che individua nella proteina PAI-1, dal ruolo già noto nel sistema immunitario, un protagonista cruciale nell'attivazione e nello sviluppo di fibrosi e sclerodermia, aprendo nuove prospettive terapeutiche per questa patologia ancora in gran parte poco conosciuta, di cui era affetto il pittore Paul Klee. La ricerca, condotta dal ricercatore IFOM Colin Jamora è stata pubblicata sul Journal of Clinical Investigation.

Fibrosi e sclerodermia: il ruolo della proteina PAI-1 e del sistema immunitario

Una ricerca condotta dal ricercatore californiano di IFOM Colin Jamora, a capo dell'unità di medicina rigenerativa all'lFOM-inStem Joint Research Laboratory di Bangalore, getta una nuova luce sul ruolo della proteina PAI-1 nello sviluppo delle fibrosi e della sclerodermia, di cui la ricerca ancora ignora molto. La proteina, il cui ruolo è noto nel processo di coagulazione ematica, promuoverebbe l'attivazione di cellule del sistema immunitario a favore della formazione di fibroblasti. La ricerca, pubblicata sul Journal of Clinical Investigation, getta le basi conoscitive per ulteriori sviluppi terapeutici in questo ambito.

29 giugno 2018 - La nostra pelle, principale barriera di protezione dall'ambiente esterno, spesso è soggetta a danneggiamenti o ferite e la formazione di cicatrici ne è il segno che resta memoria evidente nel tempo. La cicatrice è costituita da proteine depositate nella pelle che costituiscono la matrice cellulare, tra queste una delle più note è il collagene. Durante il processo di guarigione delle ferite si rende necessaria la sintesi di quantità supplementari di collagene e di altre proteine della matrice in modo da garantire il supporto strutturale alla pelle danneggiata e, contemporaneamente, da fungere da impalcatura per la ricostruzione del tessuto danneggiato. Il compito di produrre il collagene ricade sulle cellule della pelle chiamate fibroblasti.

Generalmente al termine della risposta di guarigione della ferita, i fibroblasti attivati vengono disattivati o eliminati, ma in determinate condizioni queste cellule rimangono iperattive per un periodo di tempo prolungato. Questa condizione di cicatrizzazione abnorme durante la quale i fibroblasti iperattivi producono troppo collagene e altre proteine extracellulari è denominata fibrosi. La sovrapproduzione di proteine della matrice cellulare può portare all'indurimento del tessuto che determina la compromissione della funzione del tessuto o persino la disfunzione dell'organo.

La fibrosi può colpire quasi qualsiasi organo del corpo. Le diverse condizioni fibrotiche includono la fibrosi cistica che colpisce i polmoni, la fibrosi cardiaca che colpisce il funzionamento normale del cuore dopo un infarto, la retinopatia diabetica che colpisce gli occhi, e i cheloidi sulla pelle. L'incidenza ampiamente diffusa della fibrosi è resa evidente dal fatto che quasi un terzo di tutti i decessi è caratterizzato da fibrosi come fattore determinante. Nonostante la sua prevalenza non vi sono trattamenti efficaci per curarla e ciò sottolinea la necessità di comprenderne lo sviluppo in modo da identificare potenziali trattamenti farmacologici per combattere la malattia.

La sfida di comprendere la fibrosi e individuare potenziali bersagli terapeutici è stato affrontato dal team condotto dallo scienziato IFOMColin Jamora presso lFOM-inStem Joint Research Laboratory di Bangalore. In particolare, Jamora e il suo team hanno cercato di capire come i fibroblasti vengano attivati normalmente per secernere quantità eccessive di collagene in modo da individuare possibili meccanismi di disattivazione.

Poiché l'infiammazione è una caratteristica comune dei tessuti fibrotici, il team di IFOM ha ipotizzato che le cellule del sistema immunitario, responsabili dell'infiammazione, possano giocare un ruolo anche nell'attivazione dei fibroblasti e nel mantenerli attivati per un periodo di tempo eccessivo. Per testare questa ipotesi è stato utilizzato un modello di topo geneticamente ingegnerizzato che sviluppa fibrosi cutanea. Negli esseri umani la fibrosi cutanea è una malattia denominata sclerodermia (dal greco, pelle dura). Rispetto alla pelle normale, la pelle affetta da sclerodermia risulta molto ispessita, indicazione questa dell'eccessiva quantità di proteine della matrice extracellulare, come il collagene, secreta dai fibroblasti nel derma.

Gli esperimenti condotti all'lFOM-inStem Joint Research Laboratory di Bangalore hanno dimostrato che il livello della proteina PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno) è elevato nella fibrosi cutanea e il suo ruolo nello sviluppo della patologia. Questa proteina, già nota per la sua funzione nell'ipercoagulazione a livello cutaneo e di organi, risulta altamente espressa anche in una moltitudine di malattie fibrotiche umane tra cui la fibrosi cistica e la fibrosi epatica. Tuttavia il contributo di questa proteina nella patologia fibrotica non era fino ad ora noto.

Il team condotto da Jamora ha dapprima osservato che rimuovendo il gene che codifica PAI-1 , si bloccava significativamente lo sviluppo della fibrosi cutanea. I ricercatori hanno quindi testato se PAI-1 riducesse l'attività dei fibroblasti agendo sulla quantità di cellule immunitarie nella pelle, pervenendo alla dimostrazione che nella pelle fibrotica la quantità di mastociti, un tipo particolare di cellule del sistema immunitario, dipende strettamente da PAI-1.

IFOM -IMM firma accordo

È interessante notare che i mastociti, noti soprattutto per rilasciare componenti che inducono l'infiammazione come l'istamina che provoca una reazione allergica nel corpo, risultano presenti in numero elevato anche in tutte le condizioni fibrotiche. Con lo studio pubblicato recentemente sul Journal of Clinical Investigation Jamora e il suo team hanno dimostrato che PAI-1 può agire come molecola che veicola i mastociti alla pelle.

Alla luce di questa scoperta i ricercatori si sono quindi interrogati su quale possa essere il ruolo dei mastociti nella fibrosi cutanea e hanno osservato nel modello murino affetto da fibrosi che i mastociti formano punti di contatto con i fibroblasti cutanei così come si verifica nella pelle affetta da scleroderma negli esseri umani. Dagli esperimenti condotti dal team di IFOM PAI-1 risulta avere un ruolo chiave nel promuovere il contatto tra mastociti e fibroblasti, attivando da un lato i fibroblasti, che successivamente producono quantità eccessive di collagene e, dall'altro, stimolando i mastociti a secernere fattori che a loro volta aumentano il numero di fibroblasti attivati. Questa acquisizione rappresenta una svolta nel settore identificando in PAI-1 un promotore della progressione delle fibrosi, ponendo le basi conoscitive per ulteriori sviluppi terapeutici.

Pincha, N. et al. 2018. PAI-1 mediates fibroblast-mast cell interactions in skin fibrosis. Journal of Clinical Investigation

    ultimo aggiornamento: 12/07/18