Il tumore del colon-retto nei giovani adulti è in aumento in tutto il mondo, ma le basi biologiche di questa malattia sono ancora in gran parte sconosciute. Un team multidisciplinare di clinici, ricercatrici e ricercatori del Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, dell’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (IFOM), dell’Istituto Nazionale Genetica Molecolare “Romeo ed Enrica Invernizzi” (INGM) e delle Università degli Studi di Milano e Torino, ha scoperto che questi tumori mostrano l’attivazione di un programma molecolare simile a quello della placenta, associato alla riattivazione di sequenze retrovirali normalmente silenziate nelle cellule adulte. La scoperta, pubblicata sulla rivista Cell Press Blue e condotta nell’ambito degli studi IANG-CRC e IANG-CRC2, apre nuove prospettive per comprendere la biologia dei tumori del colon-retto a esordio precoce e identificarne possibili vulnerabilità terapeutiche.
Milano, 3 novembre 2026 - Il tumore del colon-retto sta aumentando tra gli adulti sotto i 50 anni. Una domanda che medici e scienziati si pongono da qualche tempo è che cosa distingua, a livello molecolare, i tumori che insorgono nei più giovani da quelli diagnosticati in età avanzata. Molte delle principali alterazioni del DNA sono, infatti, condivise. Eppure le differenze cliniche suggeriscono che questi tumori possano crescere e svilupparsi attraverso meccanismi in parte diversi. Comprenderli potrebbe aiutare a individuare nuove strategie di trattamento.
«L’aumento dei tumori del colon-retto nei giovani adulti è una realtà clinica che osserviamo sempre più frequentemente e che pone quesiti ai quali la medicina non sa ancora rispondere pienamente», spiega Salvatore Siena, Direttore dell’Oncologia Falck del Grande Ospedale Metropolitano Niguarda e Professore Ordinario dell’Università degli Studi di Milano.
Una possibile risposta arriva da ricerche cliniche e di laboratorio che hanno portato all’osservazione di una somiglianza inattesa con alcuni meccanismi biologici della placenta. In particolare, i risultati di uno studio, pubblicati sulla rivista Cell Press Blue, hanno permesso di individuare nei tumori dei pazienti giovani un programma molecolare simile a quello placentare. Si tratta di un insieme di attività che permette alle cellule di crescere velocemente, invadere i tessuti circostanti e interagire con il sistema immunitario. Tali funzioni, che sono necessarie durante lo sviluppo della placenta, potrebbero essere riutilizzate patologicamente dalle cellule tumorali, in modo da sostenere la propria rapida crescita.
Per cercare le differenze biologiche tra i tumori a esordio più tardivo e quelli dei più giovani, i ricercatori hanno confrontato le proteine presenti in campioni di queste categorie di pazienti. Hanno così individuato un insieme di proteine associate al trofoblasto, la componente cellulare che contribuisce a formare la placenta e a stabilire il rapporto con i tessuti materni. Questa “firma placentare” comprende proteine che aiutano le cellule a interagire con il sistema immunitario, invadere i tessuti e rispondere a problemi che possono avvenire durante la duplicazione del DNA. Le analisi delle proteine sono state affiancate allo studio del DNA, dell’RNA e dei tessuti, al fine di ottenere un quadro più completo del comportamento delle cellule tumorali.
«Questi dati indicano che nei tumori del colon-retto a esordio precoce possono essere riattivati programmi biologici normalmente confinati ad altre fasi dello sviluppo», spiega Vincenzo Costanzo, responsabile del Laboratorio di Metabolismo del DNA di IFOM e Professore Ordinario all’Università degli Studi di Milano.
Dopo aver individuato la firma placentare, i ricercatori hanno cercato di capire quali elementi potessero contribuire ad attivare nelle cellule tumorali le funzioni tipiche dello sviluppo della placenta. Nei tumori a esordio precoce hanno rilevato la riattivazione di HERVH, una famiglia di sequenze derivate da antichi retrovirus e integrate nel DNA umano nel corso dell’evoluzione. Tali sequenze sono normalmente inattive nella maggior parte delle cellule adulte, ma partecipano alla regolazione dello sviluppo embrionale e placentare.
Restava da capire se HERVH fosse soltanto un segnale di questo cambiamento oppure aiutasse le cellule tumorali a crescere. Per verificarlo, il gruppo ha utilizzato organoidi, ossia colture cellulari in tre dimensioni derivate da campioni tumorali di pazienti. Negli organoidi con elevati livelli di HERVH sono stati impiegati oligonucleotidi antisenso: brevi sequenze sintetiche progettate per legarsi all’RNA prodotto da HERVH e ridurne la quantità. Dopo il trattamento, gli organoidi sono cresciuti meno ed è diminuita anche l’espressione di LGR5, un indicatore delle caratteristiche staminali delle cellule tumorali. Tali risultati suggeriscono che HERVH contribuisca a sostenere la crescita del tumore.
«È un esempio di come elementi genetici di origine retrovirale, normalmente controllati nelle cellule adulte, possano essere riutilizzati dal tumore per sostenere programmi cellulari propri di altre fasi dello sviluppo», spiega Beatrice Bodega, responsabile del Genome Biology Lab dell’INGM e Professoressa Associata di Biologia Molecolare all’Università degli Studi di Milano.
Il gruppo ha quindi studiato quali segnali possano favorire la riattivazione di HERVH, concentrandosi su YAP, una proteina che aiuta le cellule a rispondere alle forze meccaniche esercitate dall’ambiente circostante e interviene anche nello sviluppo della placenta. Negli organoidi, bloccarne l’attività ha ridotto sia la quantità di RNA prodotto da HERVH, sia la vitalità delle cellule tumorali. Nei tessuti dei pazienti i ricercatori hanno inoltre osservato cambiamenti nella forma dei nuclei cellulari e nell’organizzazione della matrice extracellulare, la struttura che circonda e sostiene le cellule. Queste caratteristiche sono compatibili con un ambiente meccanicamente alterato e suggeriscono un possibile collegamento fra le proprietà fisiche del tumore, l’attività di YAP e la riattivazione di HERVH.
I ricercatori hanno infine esplorato una possibile vulnerabilità terapeutica. Nei tumori dei pazienti più giovani è emersa una maggiore presenza di proteine che aiutano le cellule a rispondere ai problemi durante la duplicazione del DNA. Il gruppo ha quindi verificato se bloccare uno di tali sistemi di protezione potesse mettere in difficoltà le cellule tumorali. Negli organoidi sono stati valutati due composti che inibiscono ATR, una proteina coinvolta nella risposta protettiva. Dove i livelli di HERVH erano più elevati, gli organoidi sono risultati più sensibili al trattamento, mostrando una riduzione della vitalità cellulare.
«La forza di questo studio nasce dall’integrazione di livelli diversi della biologia dei tumori, dai campioni dei pazienti ai sistemi sperimentali fino alle analisi genomiche e funzionali», osserva Alberto Bardelli, Professore Ordinario all’Università degli Studi di Torino e Direttore Scientifico di IFOM. «Questo approccio ci ha consentito di passare rapidamente dal problema clinico (perché i giovani si ammalano più frequentemente di cancro al colon?) all’identificazione di alcuni meccanismi biologici che potrebbero esserne responsabili, così da poter progettare nuove terapie.
Si tratta di un risultato preclinico, che dovrà essere confermato in casistiche e studi sperimentali più ampi, ma che suggerisce la possibilità di utilizzare le caratteristiche molecolari identificate per distinguere gruppi di tumori con diversa sensibilità ai trattamenti e guidare future strategie terapeutiche.”
Lo studio è stato coordinato da Salvatore Siena, Vincenzo Costanzo, Beatrice Bodega e Alberto Bardelli. I co-primi autori sono Gianluca Mauri, Lucia Santorelli e Federica Marasca. All’interpretazione scientifica dei risultati e alla revisione hanno contribuito anche Angela Bachi, Giannino Del Sal, Giorgio Scita e Sergio Abrignani, insieme ai ricercatori e clinici impegnati nelle analisi, negli esperimenti e nella raccolta dei campioni.
Lo studio nasce dalla collaborazione tra il Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (IFOM), l’Istituto Nazionale Genetica Molecolare “Romeo ed Enrica Invernizzi” (INGM), la Direzione Generale Welfare di Regione Lombardia, l’Università degli Studi di Milano, l’Università degli Studi di Torino e altri centri clinici e di ricerca. I campioni provengono da pazienti seguiti presso l’Ospedale Niguarda e altri centri italiani e spagnoli.
La ricerca è stata condotta nell’ambito degli studi IANG-CRC e IANG-CRC2, con il sostegno, tra gli altri, della Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, Direzione Generale Welfare di Regione Lombardia, Fondazione Oncologia Niguarda ETS, Ministero dell’Università e della Ricerca, Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi.
Mauri G, Santorelli L, Marasca F et al.
Placental-like reprogramming associated with HERV elements in early-onset colorectal cancer
Cell Press Blue, 2026