I risultati di uno studio di ricercatori di IFOM e dell’Università degli Studi di Milano aiutano a comprendere il passaggio a carcinomi invasivi da forme indolenti di carcinoma duttale in situ, una lesione precoce che interessa oltre il 20 per cento delle diagnosi di tumore al seno. I risultati dello studio, sostenuto da Fondazione AIRC, sono pubblicati sulla rivista Nature Communications e aprono a nuove prospettive per l’immunoterapia.

Milano, 07 Luglio 2026 – Il tumore della mammella è la neoplasia più diffusa in Italia e la prima per frequente tra le donne, con oltre 53.000 nuove diagnosi stimate ogni anno. Grazie ai programmi di screening per la diagnosi precoce, una quota crescente di questi tumori viene oggi individuata in fase molto iniziale: tra questi il carcinoma duttale in situ, abbreviato in DCIS, che da solo rappresenta oltre il 20 per cento delle diagnosi. Proprio il DCIS pone una delle sfide più delicate della senologia, perché nella maggior parte dei casi resta indolente, ma in una parte delle pazienti può progredire verso un carcinoma invasivo, e oggi non disponiamo di strumenti in grado di distinguere con certezza i due possibili esiti. Capire i meccanismi che governano questa transizione è quindi fondamentale per calibrare le cure ed evitare un eccesso di trattamenti. È in questo contesto che si inserisce il nuovo studio di IFOM e della Statale di Milano.

Uno degli aspetti meno esplorati di questa transizione riguarda il movimento: non tanto la biologia molecolare della cellula, quanto il modo in cui essa si sposta nel tessuto. Alcune cellule tumorali non si muovono da sole, ma avanzano insieme, in modo coordinato, come uno stormo di uccelli o un banco di pesci.

L’idea, già al centro di un precedente studio degli stessi ricercatori, è già stata in parte dimostrata grazie ai risultati pubblicati nel 2023 sulla rivista Nature Materials e l’articolo aveva attirato grande attenzione da parte dei media nazionali.

Oggi lo stesso filone di ricerca si è arricchito di un nuovo tassello: quel movimento collettivo, che permette alle cellule del tumore al seno di diventare più "fluide" e invasive, può anche renderle più riconoscibili da parte del sistema immunitario.
È quanto emerge dai dati pubblicati in un articolo sulla rivista Nature Communications, il cui titolo è "Mechano-metabolic feedback connects tissue fluidity to mitochondrial DNA–dependent immunity in breast cancer". Lo studio è stato coordinato da Giorgio Scita, responsabile del laboratorio Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali di IFOM ETS – The AIRC Institute of Molecular Oncology e professore ordinario Dipartmento di Oncologia ed Emato-Oncologia (DIPO) dell’Università degli Studi di Milano, e l’articolo ha come primi autori Andrea Palamidessi, Emanuela Frittoli e Monica Corada, che hanno contribuito in modo paritario alla ricerca.

Emanuela Frittoli, Giorgio Scita, Andrea Palamidessi e Monica Corada

Il nuovo studio si è concentrato su un problema particolarmente rilevante. Il carcinoma duttale in situ, o DCIS, è una forma precoce di tumore al seno, in cui le cellule tumorali crescono ancora confinate e letteralmente costrette all’interno dei dotti della ghiandola mammaria, dove vanno incontro a forti stress meccanici. Il DCIS rappresenta oggi oltre il 20 per cento delle diagnosi di tumore al seno. Nella maggior parte dei casi rimane confinato e ha un comportamento indolente, ma in una quota significativa può evolvere verso forme invasive, capaci di superare la barriera del dotto e infiltrare i tessuti circostanti.

"Il carcinoma duttale in situ è una lesione precoce molto frequente: nella maggior parte dei casi rimane confinata, ma in una quota significativa può progredire verso un tumore invasivo", spiega Giorgio Scita. "Il problema è che oggi non sappiamo prevedere con certezza quali lesioni seguiranno l’una o l’altra strada. I dati emersi nel nostro studio contribuiscono a chiarire che cosa accade quando un tessuto tumorale confinato acquisisce proprietà più fluide e invasive. Comprendere questo passaggio è fondamentale sia per identificare nuovi marcatori di rischio sia, in prospettiva, per evitare trattamenti non necessari alle pazienti che non ne avrebbero bisogno".

Al centro del processo c’è la proteina RAB5A, già identificata dal gruppo di Scita come un regolatore della cosiddetta "fluidificazione" del tessuto tumorale. Quando RAB5A è più attiva, cellule che normalmente sarebbero bloccate in una massa compatta riacquistano mobilità e iniziano a muoversi in modo collettivo e coordinato. È come se il tumore passasse da uno stato più solido a uno più fluido, simile a un cubetto di ghiaccio che si scioglie e può espandersi.

Questa trasformazione, però, ha un costo. Per diventare più fluido e mobile, il tessuto tumorale va incontro a forti stress meccanici e metabolici. I ricercatori hanno scoperto che questo stress coinvolge i mitocondri, le centrali energetiche della cellula, alterandone forma e funzione. I mitocondri, danneggiati ma non completamente distrutti, rilasciano piccole quantità di DNA mitocondriale nel citoplasma, cioè in una zona della cellula in cui normalmente non dovrebbe trovarsi.

Per la cellula, questo DNA "fuori posto" è un segnale d’allarme. Viene riconosciuto da una via di difesa, chiamata cGAS-STING, uno dei sistemi con cui l’organismo intercetta segnali di danno o di infezione. L’attivazione di questa via genera una risposta infiammatoria che può richiamare il sistema immunitario contro il tumore.

"In altre parole, il tumore, mentre diventa più mobile e aggressivo, espone anche una propria vulnerabilità", prosegue Scita. "La fluidificazione lo aiuta a invadere i tessuti, ma allo stesso tempo produce uno stress che può renderlo più visibile al sistema immunitario".

Il risultato è particolarmente importante perché molti tumori al seno rispondono ancora poco all’immunoterapia. In oncologia si parla spesso di tumori "freddi", poco riconoscibili dal sistema immunitario, e di tumori "caldi", ossia più infiltrati da cellule immunitarie e quindi potenzialmente più sensibili ai farmaci immunoterapici. I risultati di questo studio suggeriscono che la fluidificazione indotta da RAB5A possa contribuire a "scaldare" il microambiente tumorale.

Nei sistemi preclinici analizzati in laboratorio dai ricercatori, i tumori con elevata attività di RAB5A crescono più lentamente quando il sistema immunitario è funzionante, mostrano una maggiore infiltrazione di cellule immunitarie e diventano più sensibili al trattamento con farmaci che agiscono sui "checkpoint" immunitari, una delle principali strategie dell’immunoterapia oncologica. "È importante essere chiari: non siamo ancora di fronte a una nuova terapia pronta per le pazienti", sottolinea Scita. "Ma abbiamo individuato un collegamento biologico finora poco compreso tra proprietà fisiche del tumore, metabolismo dei mitocondri e risposta immunitaria. Ciò apre nuove domande e nuove possibilità: capire se e come sfruttare questo meccanismo per rendere più efficaci le immunoterapie contro i tumori al seno".

La ricerca aggiunge così un tassello importante a un percorso iniziato con lo studio del movimento collettivo delle cellule tumorali. Se nel precedente studio era stato mostrato che le cellule del tumore al seno possono muoversi come gruppi coordinati, i dati del nuovo studio chiariscono che questa trasformazione fisica non riguarda solo la capacità di invadere i tessuti, ma anche il modo in cui il tumore dialoga con il sistema immunitario.

"Il nostro obiettivo di lungo periodo è doppio" conclude Scita. "Da un lato vogliamo capire come il tumore sfrutta il movimento collettivo per diventare invasivo. Dall’altro vogliamo capire se proprio lo stress generato da questo movimento possa diventare un tallone d’Achille terapeutico o comunque fornire biomarcatori predittivi. Studiare il DCIS è particolarmente importante perché ci permette di osservare una fase precoce della malattia, quando il tumore non è ancora invasivo, ma può acquisire le caratteristiche che lo renderanno più aggressivo".

Lo studio è stato condotto da IFOM con il sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, del Consiglio europeo della ricerca (European Research Council, ERC) e del Ministero dell’Università e della Ricerca (MUR) con la collaborazione di Università degli Studi di Milano, UniCamillus – Saint Camillus International University of Health Sciences, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Università di Palermo, Università di Padova, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Institute of Biotechnology della Czech Academy of Sciences, Erasmus MC, Università dell’Aquila, Griffith University, Charles University Prague e Consiglio Nazionale delle Ricerche.

Che cos’è il carcinoma duttale in situ?

Il carcinoma duttale in situ, o DCIS, è una forma precoce di tumore al seno. Le cellule tumorali sono presenti all’interno dei dotti della ghiandola mammaria, ma non hanno ancora invaso i tessuti circostanti. Per questo viene considerato una lesione non invasiva. Il DCIS interessa oltre il 20 per cento delle diagnosi di tumore al seno. Molti DCIS restano indolenti, cioè non evolvono verso forme aggressive. Una parte, però, può trasformarsi in carcinoma invasivo. Oggi non esistono ancora strumenti sufficientemente precisi per prevedere con certezza quali lesioni progrediranno e quali resteranno confinate. Capire i meccanismi biologici e fisici che accompagnano questa trasformazione è quindi fondamentale per migliorare le diagnosi, stimare meglio il rischio individuale e, in futuro, evitare trattamenti non necessari.

Dal movimento delle cellule al sistema immunitario

Le cellule tumorali possono muoversi in modi diversi. In alcuni casi non si comportano come cellule isolate, ma come un gruppo coordinato, simile a uno stormo di uccelli o a un banco di pesci. Per farlo, il tessuto tumorale cambia proprietà fisiche: diventa meno rigido e più fluido. Questa fluidità può favorire l’invasione dei tessuti circostanti, ma genera anche stress all’interno delle cellule. I risultati dello studio mostrano che tale stress danneggia i mitocondri e porta al rilascio di DNA mitocondriale. Il DNA mitocondriale fuori posto viene percepito come un segnale di pericolo e attiva una risposta immunitaria. E questo è un possibile punto debole: il tumore, diventando più mobile, potrebbe anche rendersi più visibile alle difese dell’organismo.