Un gruppo di ricercatrici e ricercatori di IFOM, l’Istituto di Oncologia Molecolare di Fondazione AIRC di Milano, ha dimostrato che BACE2, una proteina espressa in eccesso in diversi tumori solidi, regola l'assorbimento dei grassi nelle cellule tumorali. Inibire questa proteina potrebbe dunque rappresentare una nuova strategia contro tumori della pelle, del pancreas e di altri tipi di cancro dipendenti dai lipidi. I risultati dello studio, condotto con un approccio multi-omico e reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC, sono stati pubblicati sull’autorevole testata scientifica Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

Milano, 11 febbraio 2026 - Il tumore al pancreas è uno dei tipi di cancro più difficili da curare. Con oltre 14.500 nuovi casi registrati all’anno in Italia, solo il 12% dei pazienti sopravvive oltre i cinque anni dalla diagnosi. Questo tipo di tumore condivide con il cancro del colon-retto, della mammella triplo-negativo e il melanoma, una caratteristica metabolica particolare: una forte dipendenza dai lipidi, che in sé costituiscono molecole essenziali per costruire membrane cellulari e produrre energia, per crescere e proliferare.

Le cellule di questi tipi di cancro catturano colesterolo e acidi grassi dall'ambiente circostante attraverso specifici trasportatori molecolari presenti sulla loro superficie, come il recettore LDLR e CD36. Ma come fanno i tumori a calibrare questo rifornimento lipidico, evitando sia la carenza (che blocca la crescita), sia l'accumulo eccessivo di grassi (potenzialmente tossico)? E soprattutto: è possibile interferire con questo equilibrio per danneggiare selettivamente le cellule tumorali?

Angela Bachi, direttrice del laboratorio di Proteomica Funzionale dell’Istituto di Oncologia Molecolare di Fondazione AIRC e responsabile dell’unità di Proteomica & Metabolomica di Cogentech, ha studiato in particolare la proteina BACE2 (abbreviazione di Beta-secretase 2), già nota per altri ruoli biologici e trovata espressa in eccesso in diversi tumori solidi. I risultati degli esperimenti svolti hanno dimostrato un ruolo centrale e precedentemente sconosciuto di BACE2 nella regolazione del metabolismo lipidico tumorale. L’articolo con i dati raccolti, di cui la ricercatrice Vittoria Matafora è prima autrice. È stato pubblicato su Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

L’approccio utilizzato è multi-omico. I ricercatori hanno in particolare integrato tecniche di proteomica, con cui si studiano sistematicamente tutte le proteine, di lipidomica, per l’analisi completa dei grassi, di N-terminomica, una tecnica per mappare esattamente i punti di taglio in cui agiscono speciali enzimi chiamate proteasi, e di imaging con lipidi fluorescenti. Il gruppo ha così scoperto che BACE2 è in grado di regolare l'ingresso dei lipidi nelle cellule tumorali. "BACE2 – illustra Angela Bachi – agisce come una sorta di forbice molecolare, controllando quanti trasportatori lipidici, sia del colesterolo sia degli acidi grassi, rimangono attivi sulla superficie cellulare. Tale azione passa attraverso il taglio di tali lipidi e il loro rilascio all’esterno, grazie a un processo chiamato, in inglese, shedding. Tale meccanismo impedisce l'accumulo lipidico eccessivo che sarebbe tossico per le cellule tumorali. Grazie all’uso combinato di tecniche omiche abbiamo scoperto che tra i bersagli di BACE2 ci sono proprio i principali trasportatori lipidici”.

"Quando abbiamo inibito BACE2 sia geneticamente che farmacologicamente – prosegue Vittoria Matafora, prima autrice dell’articolo – abbiamo osservato un accumulo dei trasportatori sulla membrana cellulare e un conseguente sovraccarico di colesterolo e acidi grassi. L’eccesso di grassi ha mandato le cellule tumorali in crisi. Sovraccaricate di questi depositi di goccioline lipidiche, hanno attivato meccanismi di emergenza tra cui la lipolisi, per degradare i grassi in eccesso. Tuttavia questo processo è diventato presto tossico, portandole alla morte."

"Abbiamo anche dimostrato il nesso di causalità," continua Matafora. "Bloccando selettivamente CD36 o l'enzima lipolitico ATGL, siamo riusciti a ripristinare parzialmente la sopravvivenza cellulare, confermando che è proprio lo squilibrio lipidico dovuto alla perdita di BACE2 a essere dannoso per il tumore."

Nello studio è stata inclusa l'analisi di biopsie tumorali di pazienti, grazie alla quale è stato possibile dimostrare che livelli elevati di BACE2 sono associati a un metabolismo lipidico particolarmente intenso e a un marcato accumulo di goccioline lipidiche nei tumori umani. Dal punto di vista clinico, i pazienti con alta espressione di BACE2 mostrano un peggiore esito clinico e una ridotta sopravvivenza, confermando la rilevanza anche clinica della scoperta.

"I nostri risultati", spiega Angela Bachi, "rivelano che BACE2, espresso in eccesso in diversi tipi di tumori solidi agisce come un regolatore essenziale del metabolismo lipidico. Questa funzione, precedentemente sconosciuta, rappresenta una vulnerabilità che potrebbe essere sfruttata a fini terapeutici. Infatti, inibendo BACE2 si potrebbero mandare in crisi metabolica in maniera selettiva le cellule tumorali dipendenti dai lipidi."

BACE2 potrebbe dunque funzionare sia come biomarcatore – per identificare pazienti con tumori particolarmente dipendenti dai grassi – sia come bersaglio terapeutico.

"Il prossimo passo", conclude Bachi, "sarà valutare inibitori di BACE2 in sistemi preclinici più complessi, tra cui organoidi tumorali derivati da pazienti e in topi di laboratorio in cui si cerca di riprodurre il tumore umano. Esistono già inibitori di BACE2 sviluppati per altre patologie che andranno valutati per l'uso oncologico. Una stratificazione dei pazienti basata su BACE2 potrebbe permettere un approccio terapeutico più preciso e mirato".

Questo studio è stato reso possibile dal sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, che, attraverso le donazioni di centinaia di migliaia di persone, finanzia ricerca oncologica d'eccellenza presso IFOM e altri centri italiani.