Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti

Risale alla fine dell'800 la scoperta di un interessante parallelismo tra i meccanismi che controllano l'insorgere e l'avanzare dei tumori e quelli che regolano la guarigione di una ferita. Cent'anni dopo nella comunità scientifica inizia a farsi strada l'ipotesi che il cancro non sia altro che l'aberrante risposta dei tessuti al continuo tentativo di risanare una ferita che non guarisce. Nei quasi trent'anni passati dalla perspicace intuizione molte analogie tra la riparazione delle ferite, la tumorigenesi e lo sviluppo delle metastasi sono state descritte in dettaglio. Tuttavia, la correlazione molecolare tra questi processi non è ancora oggi del tutto nota e rappresenta una delle più importanti sfide aperte in campo biomedico.

La rigenerazione di tessuti e interi organi a partire dalle cellule staminali è una delle frontiere più promettenti della ricerca biomedica: è sulle prospettive che apre questo ambito di ricerca che confida la comunità scientifica per individuare la cura per patologie nelle quali si verifica la morte selettiva di un particolare tipo di cellule, come nel morbo di Parkinson, nelle malattie cardiache e nel diabete.

È su questo tema che indaga Colin Jamora, responsabile del programma di ricerca IFOM Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti: partendo dallo studio dei meccanismi che controllano la guarigione delle ferite, Jamora esplora i dettagli cellulari e molecolari alla base della rigenerazione dei tessuti, il ruolo delle cellule staminali e le aberrazioni che possono verificarsi in questo delicato processo, come la formazione di tumori.

Quali sono i meccanismi che regolano il destino delle cellule staminali nel mantenimento dell'integrità dei tessuti? E in che modo questi stessi meccanismi sono riprogrammati in condizioni patologiche, come il cancro e il diabete, oppure durante il processo fisiologico di guarigione delle ferite? È su questi interrogativi  che Colin Jamora punta a fare luce attraverso un approccio multidisciplinare basato sull'integrazione di sistemi sperimentali in vivo e in vitro, biologia computazionale e bioingegneria. 

Durante tutta la vita adulta dell'organismo si assiste a un continuo bisogno di produrre nuove cellule per rimpiazzare quelle perse durante il differenziamento, l'invecchiamento cellulare o il danno tissutale. A garantire l'omeostasi dei tessuti ci pensano le staminali: cellule capaci di autorinnovarsi ma anche in grado di generare i progenitori che, differenziandosi, danno origine a tessuti e organi. Ma non è la sola funzione delle staminali. Queste particolari cellule sono anche le protagoniste della risposta alle lesioni. 

Tra le lesioni più comuni e meglio studiate, le ferite dell'epidermide sono in cima alla lista. La pelle è infatti un sistema dalle elevate capacità rigenerative, caratteristica che la rende il tessuto ideale per studiare la rigenerazione e il ruolo delle cellule staminali. A seguito di una lesione la prima risposta è l'infiammazione che richiama le cellule del sistema immunitario nel sito danneggiato. Qualche giorno dopo inizia la seconda fase nella quale le cellule staminali dell'epidermide si moltiplicano dando origine ai progenitori, responsabili della formazione di nuovo tessuto. La terza fase, detta di rimodellamento, segna la fine della risposta al danno: tutti i processi attivati dopo la lesione cessano e si ripristina la normale struttura del tessuto. L'unico segno della ferita rimane la cicatrice, più o meno estesa a seconda del danno iniziale.

Jamora e il suo team hanno contribuito alla definizione molecolare degli attori coinvolti in questo processo. Sorprendente è stata la scoperta del 2009 che la Caspasi-8, una proteina classicamente nota per esser coinvolta nell'apoptosi, ha un ruolo chiave nella guarigione delle ferite (Lee et al. 2009). A seguito di un trauma l'espressione della Caspasi-8 deve essere localmente ridotta affiché il tessuto possa ripararsi. Difetti nella regolazione di questa proteina provocano gravi conseguenze: nel diabete ad esempio l'incapacità di guarire dalle ferite correla con l'aumentata produzione della Caspasi-8 e, per contro, una persistente riduzione della sua espressione si traduce in una risposta infiammatoria cronica con sintomi come l'eczema (Li et al., 2010). 

Le cellule staminali residenti in un qualunque tessuto possono andare incontro a due diversi destini: proliferare oppure differenziarsi. Fino a qualche anno fa studiare la regolazione delle staminali significava analizzare a livello di singola cellula la loro espressione genica per identificare i fattori trascrizionali responsabili della scelta "proliferare o differenziarsi". Il cambio di paradigma è avvenuto quando gli scienziati hanno cominciato a considerare che le cellule esistono come entità singole solo nelle piastre di laboratorio: all'interno dell'organismo, quando sono immerse in un tessuto, sono attivi altri livelli di controllo imposti dalle interazioni cellula-cellula. Proprio su questi livelli di regolazione indaga il gruppo di ricercatori coordinati da Jamora. Tra gli obiettivi del loro programma di ricerca vi è la comprensione dei dettagli molecolari del processo che determina il destino delle cellule staminali nei tessuti.

Uno dei fattori che muove l'equilibrio tra differenziamento e proliferazione è l'instaurarsi di una lesione o di una patologia. In caso di danno all'epidermide, ad esempio, il destino delle cellule staminali muta radicalmente: l'equilibrio, spostato normalmente verso il differenziamento e la morte cellulare, viene completamente rovesciato per dare la prevalenza alla proliferazione. Il programma Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti studia i meccanismi che controllano il comportamento delle cellule staminali nei contesti fisiologici e in situazioni patologiche, come il cancro e il diabete. 

Il fine ultimo - data la centralità delle cellule staminali in medicina rigenerativa e in ambito oncologico - è l'individuazione di nuovi target che regolano il comportamento le staminali da utilizzare nella pratica clinica. Di particolare importanza per Jamora è quindi la ricerca di proteine presenti in stati patologici quali cancro, diabete e malattie dell'epidermide, ma assenti nei tessuti normali, da utilizzare come marcatori molecolari e bersagli terapeutici altamente specifici.

Con un approccio multidisciplinare Jamora e il suo team di scienziati affrontano lo studio della rigenerazione dei tessuti da diversi punti di vista. Alternando analisi condotte su modelli in vivo e in vitro, riescono a valutare il fenotipo associato alla rimozione o mutazione di un gene su un intero organismo e, nel contempo, possono esaminare gli effetti dell'alterazione a livello biochimico e molecolare. 

Si avvalgono inoltre delle più moderne tecniche di bioingegneria meccanica per quantificare l'elasticità e la resistenza della pelle, parametri essenziali per valutare l'avvenuta riparazione e la formazione di tessuto cicatriziale fibrotico.

Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti ha uno sguardo sulla biologia a 360° abbracciando anche aree scientifiche d'avanguardia: dalla biologia computazionale, che grazie a modelli matematici descrive il vivente e predice il comportamento del sistema a seguito di alterazioni, alla scienza dei materiali, con supporti innovativi per coltivare in vitro cellule ricreando la consistenza e il microambiente del tessuto.

L'organismo ha evoluto sistemi estremamente efficaci per riparare e ricostruire i tessuti danneggiati. Cionostante la macchina non è perfetta. Si è infatti osservato che esiste una stretta associazione tra lesioni croniche, infiammazione e cancro che ha portato al concetto che ci sia una sorta di "firma molecolare" che accomuna lesioni tissutali e malattie croniche. Il collegamento tra colite ulcerosa e cancro al colon-retto, tra cirrosi epatica e cancro al fegato, tra ulcera e carcinoma gastico sono solo alcuni dei tanti casi documentati in cui una lesione cronica evolve in tumore.

Guarigione delle ferite e tumorigenesi sono due processi che dipendono da meccanismi molecolari incredibilmente simili. Molti dei fattori che promuovono la rigenerazione tissutale, come citochine, fattori di crescita e metalloproteasi, sono le stesse molecole che stimolano la crescita e la metastatizzazione del tumore. Le vie di trasduzione del segnale che portano le cellule a proliferare, ad esempio, sono ugualmente accese nella riparazione delle ferite e durante la crescita tumorale. Con la differenza che nel primo caso la loro attivazione è transiente, mentre nel cancro il segnale proliferativo è costitutivamente acceso.

È firmata da Colin Jamora la recente scoperta di un importante anello di congiunzione tra rigenerazione e cancro (Duet al., 2010). Dal loro studi è emerso che il fattore di trascrizione Snail, coinvolto nella formazione delle metastasi, interviene anche nelle primissime fasi della risposta alle lesioni. e, dettaglio da non sottovalutare, sembra che il meccanismo alla base dei due processi sia il medesimo.

Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti punta a esplorare queste connessioni tra cancro, cellule staminali e guarigione delle lesioni alla ricerca di fattori chiave che controllano i processi di rigenerazione e tumorigenesi.

Lee P, Lee S, Chan C, Chen SW, Chie'n I, and Jamora C, Dynamic expression of epidermal caspase-8 simulates a wound healing response, Nature 2009. 

Li C, Lasse S, Lee P, Nakasaki M, Chen SW, Yamasaki K, Gallo R, and C. Jamora C, Development of Atopic Dermatitis-like skin disease from the chronic loss of epidermal caspase-8, PNAS2010.

Du F, Nakamura Y, Tan T, Lee P, Lee R, Yu B, Jamora C, Expression of Snail in epidermal keratinocytes promotes cutaneous inflammation and hyperplasia conducive to tumor formation, Cancer Research 2010.