Risposta allo Stress da Replicazione

Il programma diretto da Ylli Doksani fa parte dell’ampio campo di ricerca che studia le cause e conseguenze dell’instabilità del genoma, un fenomeno alla base dell’invecchiamento e dell’insorgenza di tumori.
In questo ambito Doksani studia i problemi che si presentano durante la replicazione del DNA, un processo in cui la doppia elica del DNA viene aperta e copiata per produrre due molecole identiche, e per questo motivo rappresenta un momento di grande vulnerabilità del genoma. In particolare il programma si focalizza sulle sequenze di DNA che sono intrinsecamente difficili da replicare e spesso si trovano in regioni cromosomiche chiamati siti fragili che hanno un’alta propensione a generare rotture del DNA e durante la replicazione.
Questi siti sono i primi a “cedere” sotto condizioni di stress replicativo e sono stati spesso coinvolti in ri-arrangiamenti cromosomici e mutazioni tipiche delle cellule tumorali.

Obiettivo del programma di ricerca è quello di visualizzare a livello molecolare cosa succede durante la replicazione di queste regioni problematiche.
A questo scopo vengono utilizzate delle tecniche di imaging innovative che permettono di visualizzare la replicazione delle sequenze telomeriche, situate alle estremità dei nostri cromosomi e che sono difficili da replicare.

Il programma condotto da Doksani mira a comprendere le basi molecolari che rendono alcune regioni del DNA più difficili di altre da replicare, la natura delle proteine o pathways che proteggono queste regioni, le condizioni che inducono la loro fragilità e i meccanismi molecolari che prevengono che tale stress replicativo si trasformi in instabilità genomica.

A questo scopo, risulta fondamentale l'utilizzo della microscopia a super-risoluzione (super-resolution fluorescence microscope) e microscopia elettronica per visualizzare, a livello molecolare tutte le transizioni che avvengono durante la replicazione di un sito fragile.

Sapere quali proteine sono coinvolte nella risposta a stress replicativo e soprattutto capire esattamente come svolgono la loro funzione, sarà fondamentale per comprendere gli stadi iniziali della tumorigenesi caratterizzati da instabilità genomica e forse suggerire dei marker per la diagnosi precoce.

Molti agenti chemioterapici uccidono le cellule tumorali inducendo stress replicativo. Doksani mira a capire in dettaglio molecolare il meccanismo d’azione di questi farmaci e le pathway cellulari che rispondo allo stress replicativo da loro indotto allo scopo di poter disegnare il trattamento in base al profilo genetico del tumore.

Dal 2017 il laboratorio condotto da Ylli Doksani è supportato da un Investigator Grant AIRC.