Identificata la prima molecola in grado di bloccare selettivamente NEDD4 – un enzima la cui eccessiva attività alimenta la crescita di tumori come polmone, colon, vescica e mieloma multiplo, rendendoli più aggressivi e resistenti alle terapie. Il risultato, frutto di una collaborazione interdisciplinare di IFOM e Università degli Studi di Milano, è stato possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC, oltre che di Worldwide Cancer Research e Fondazione Cariplo che da una donazione della famiglia Ravelli, e segna un importante passo avanti verso nuove terapie mirate.
Un team di ricerca italiano ha sviluppato la prima molecola capace di spegnere NEDD4, un enzima cruciale che molte forme di cancro sfruttano per crescere e resistere ai farmaci.
La scoperta, realizzata nei laboratori IFOM dal Team guidato da Simona Polo, direttrice del programma di ricerca IFOM "Complessi molecolari e trasmissione del segnale" e docente dell'Università degli Studi di Milano - e Ciro Mercurio, direttore del Programma di Terapie Sperimentali di IFOM, è stata pubblicata sulla rivista Communications Chemistry del gruppo editoriale Nature. Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro insieme ad altre fondazioni, e rappresenta un importante avanzamento verso strategie terapeutiche innovative contro diversi tipi di tumore.
NEDD4 svolge normalmente una funzione di controllo qualità nelle cellule, eliminando le proteine potenzialmente dannose o inutili. Agisce come specialista di pulizie molecolari: attacca una piccola etichetta chiamata ubiquitina alle proteine da smaltire, segnalandole al sistema di degradazione cellulare. In condizioni normali questo meccanismo mantiene l’equilibrio nella cellula, ma in molte forme di cancro NEDD4 diventa iperattivo. Un’attività eccessiva di NEDD4 porta infatti a distruggere anche proteine che dovrebbero tenere sotto controllo la crescita cellulare, favorendo così la proliferazione del tumore e rendendo le cellule maligne meno sensibili alle terapie anticancro. Bloccare NEDD4 potrebbe quindi rallentare la crescita tumorale e persino rendere di nuovo efficaci farmaci a cui il tumore aveva sviluppato resistenza. Tuttavia, finora NEDD4 era considerato un bersaglio “difficile”: non esistevano farmaci in grado di inibirlo in modo sufficientemente selettivo, senza colpire altri enzimi simili e senza effetti collaterali sulle normali funzioni cellulari.
I ricercatori italiani hanno affrontato questa sfida con un approccio creativo: combinando biologia strutturale e chimica medicinale hanno analizzato la struttura tridimensionale di NEDD4 – in altre parole, la sua forma a livello molecolare – per capire come incastrarvi un “lucchetto” che ne impedisse il funzionamento. In pratica, hanno progettato una chiave molecolare su misura che si inserisce esattamente nel punto critico dell’enzima NEDD4, bloccandone le attività che favoriscono il tumore ma lasciando intatte le sue funzioni normali nella cellula. Attraverso vari cicli di progettazione e ottimizzazione al computer, questa molecola iniziale è stata perfezionata fino a diventare un inibitore potente e specifico di NEDD4, efficace nei test di laboratorio. Si tratta del primo composto al mondo capace di colpire NEDD4 in modo mirato, un prototipo che apre la strada a una nuova classe di farmaci anticancro.
“Questa scoperta - spiega Polo - ci offre un nuovo strumento per modulare l’attività di NEDD4 e potrebbe portare a terapie di precisione per eliminare proteine da cui le cellule tumorali dipendono”. “È uno dei rari casi – prosegue Mercurio - in cui una singola molecola può avere un impatto sia nella ricerca di base che nell’oncologia clinica. In futuro potrebbe aprire nuove possibilità terapeutiche per chi soffre di tumori aggressivi ad alta espressione di NEDD4”.
Il risultato è frutto di una sinergia interdisciplinare tra competenze in biologia molecolare, modellistica computazionale e chimica farmaceutica, consentendo di superare ostacoli che avevano finora bloccato lo sviluppo di farmaci contro NEDD4. “Il prossimo passo – concludono Polo e Mercurio - sarà verificare l’efficacia dell’inibitore in modelli più vicini alla realtà clinica, ad esempio su cellule e organismi animali, per poi passare alle sperimentazioni cliniche se i risultati saranno promettenti”. In prospettiva, disattivare selettivamente un “enzima pericoloso” come NEDD4 potrebbe diventare una strategia vincente per trattare vari tumori oggi difficili da curare, offrendo nuove speranze a chi ne è colpito.