IFOM Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali

Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali

Introduzione

Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali è un programma di ricerca IFOM coordinato da Giorgio Scita e dedicato allo studio dei determinanti della disseminazione maligna.

Cosa trasforma un tumore circoscritto e confinato in un singolo organo in una malattia pervasiva, metastatica e per questo il più delle volte micidiale?

Diversi eventi. E tra questi sicuramente l'acquisizione di straordinarie capacità migratorie attraverso cui le cellule tumorali modificano la propria forma e posizione, a volte la struttura stessa degli ambienti che attraversano, per diffondersi all'interno dell'organismo andando a intaccare molteplici organi e distretti.

Quello delle cellule maligne più aggressive è un viaggio complesso, che prevede di uscire dal tessuto d'origine e guadagnare terreno tra gli interstizi, schivando ostacoli e superando barriere. Di gettarsi nel torrente sanguigno, dove le difese dell'organismo possono in qualunque momento passare al contrattacco. E infine di trovare un territorio nuovo da colonizzare, dove farsi strada, crescere e svilupparsi.

Negli ultimi 20 anni di ricerche, diversi aspetti del movimento delle cellule tumorali sono stati svelati.

Un contributo rilevante in questa direzione è stato fornito proprio dal team diretto da Scita che, in sinergia con altri ricercatori IFOM, ha scoperto il coinvolgimento negli eventi migratori di uno dei più fondamentali processi cellulari: l'endocitosi.

Dall'esecuzione del programma o codice endocitico - una sorta di infrastruttura alla Matrix che genera, raccoglie, elabora, trasmette, smista e organizza nello spazio cellulare e nel tempo istruzioni, segnali e informazioni - dipendono molteplici processi, compreso quello di mobilizzazione dei tumori.

Le strategie di disseminazione delle cellule tumorali sono proprio, infatti, la risultante dell'elaborazione e dell'integrazione aberrante di una miriade di input che arrivano su queste cellule provenienti dall'ambiente esterno e dal loro stesso interno.

Ancora molto, però, rimane da comprendere a riguardo e di fatto la diffusione del tumore nell'organismo rappresenta una sfida sempre aperta nella lotta contro il cancro. 

Una sfida che IFOM raccoglie e affronta con il programma Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali, nell'ambito del quale il team di giovani ricercatori guidati da Giorgio Scita è impegnato a studiare i processi fondamentali del movimento cellulare allo scopo di:

  • comprendere in che modo una cellula tumorale sviluppi la capacità di muoversi e come l'esecuzione del programma endocitico prenda parte a tutto ciò;

  • capire su cosa si fonda la plasticità con cui le cellule tumorali si adattano, cambiando strategia di migrazione, ai diversi ambienti e stimoli che incontrano durante il viaggio di disseminazione delle metastasi;

  • identificare nuovi bersagli terapeutici tra i determinanti della capacità migratoria delle cellule maligne per bloccare l'invasione tumorale.

 

L'ambito biologico

Il programma di ricerca IFOM Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali  studia il movimento delle cellule maligne, le forze molecolari che lo generano, i segnali che lo innescano, la plasticità delle sue strategie.

Le cellule sono entità attive, dinamiche. Per diversi tipi cellulari nell'organismo il movimento è parte integrante delle proprie funzioni. Sempre attraverso il movimento di intere popolazioni di cellule, organi e tessuti prendono forma e si modellano durante lo sviluppo embrionale.

Quando a mettersi in movimento sono, però, le cellule tumorali, il cancro ha la possibilità di invadere l'intero organismo diffondendosi in diversi organi anatomicamente anche molto distanti, dove vanno a formarsi le cosiddette metastasi.

Gli ambienti che le cellule maligne incontrano lungo la propria strada sono estremamente eterogenei, dal punto di vista sia della composizione molecolare sia della struttura.

Negli ultimi decenni gli studiosi di biologia cellulare e tumorale hanno scoperto l'esistenza di diverse strategie di migrazione sulle quali far affidamento. Le cellule tumorali possono sgusciare tra altre cellule con movimenti contrattili e propulsivi, infilandosi negli spazi liberi presenti nei tessuti, senza interagire troppo con ciò che le circonda. Oppure possono ancorarsi a questi con tentacoli e protrusioni, modificandoli per farsi spazio e poi trascinandosi con forza, facendo leva su di essi per avanzare.

Negli anni Novanta del secolo scorso si pensava che le diverse strategie di migrazione, una volta stabilite, rimanessero fisse. Oggi si sa, invece, che a rendere possibile il lungo e tortuoso viaggio di disseminazione del tumore nell'organismo è proprio la straordinaria capacità delle cellule maligne di adattarsi ai diversi ambienti, cambiando all'occorrenza strategia di migrazione.

 

Gli obiettivi del programma

Il motore molecolare che genera e trasmette la forza necessaria a tutti i diversi tipi di movimento, in condizioni sia normali sia patologiche, è il citoscheletro. Questo non solo genera e distribuisce nello spazio le forze, ma si adatta flessibilmente a diverse strategie di migrazione. Le istruzioni da eseguire per muoversi e per rimodellare il citoscheletro, invece, sono scritte nel codice endocitico, il sistema grazie al quale la cellula, sia essa normale o maligna, integra e organizza i segnali biochimici e gli stimoli meccanici che riceve dall'ambiente esterno e dal suo stesso interno ed elabora specifici comportamenti.

Per questo, un primo obiettivo del programma Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali è capire in dettaglio come le cellule maligne utilizzino il codice endocitico per muoversi. Sono note, a oggi, circa un centinaio di componenti del programma endocitico che sono anche attive nel determinare, alterare o modulare i processi di migrazione. Lo scopo del team di Scita è caratterizzarle e studiare il contributo che danno alla disseminazione dei tumori.

Un secondo obiettivo, è comprendere quali processi entrino in gioco nel determinare la plasticità con cui le cellule maligne cambiano strategia di migrazione in risposta all'ambiente che si trovano ad attraversare. Questo significa anche comprendere l'effetto profondo che il codice endocito può avere sul programma genetico, alterando il quadro di geni attivi o spenti all'interno della cellula tumorale.

Il terzo e ultimo obiettivo, invece, è capire quali protagonisti all'interno di questi processi possono essere sfruttati come bersagli terapeutici, in modo che colpendo loro si blocchi la diffusione delle metastasi.

 

Gli approcci

Visualizzare e seguire nello spazio e nel tempo la migrazione cellulare sono aspetti sperimentali cruciali per chi intende scandagliare il movimento delle cellule.

Per farlo il team diretto da Scita si avvale di sofisticati sistemi in vitro che mimano in provetta l'ambiente tridimensionale in cui le cellule tumorali si trovano nell'organismo.

Fino a qualche tempo fa lo studio di questi - come di altri - processi cellulari si basava essenzialmente sull'osservazione delle cellule in 2D.

Oggi è possibile ricreare artificialmente l'architettura e le condizioni ambientali dei tessuti che le cellule maligne attraversano nel viaggio all'interno del corpo umano, per osservare il loro movimento in 3D.

Studiare le strategie e le traiettorie della migrazione di cellule immerse in questi sistemi significa monitorare nel tempo molteplici parametri: dalla velocità di movimento alla sua linearità e persistenza e tanti altri.

Fondamentale, quindi, è l'analisi statistica e la modellizzazione matematica che, computando i diversi parametri contemporaneamente, permettono di arrivare a definire le caratteristiche del movimento della cellula tumorale in tre dimensioni.

Infine, per estendere le osservazioni sul comportamento migratorio delle cellule tumorali nei sistemi tridimensionali ricostruiti in vitro, l'unità di ricerca utilizza una delle più avanzate tecnologie per lo studio in microscopia ottica: la microscopia a due fotoni.

Questa tecnica permette di penetrare le profondità dello spazio tissutale e monitorare in diretta le cellule tumorali durante il viaggio di disseminazione mortale che nell'organismo le porterebbe a invadere organi distanti dal sito di origine.

 

Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori

Oggi si stima che oltre il 90% delle morti per cancro sono attribuibili alle metastasi e non al tumore primario da cui queste originano.

A causa del suo carattere pervasivo e della resistenza che le cellule tumorali più invasive mostrano nei confronti delle terapie, infatti, quando la malattia è in fase metastatica, è molto spesso incurabile.

Bloccare la disseminazione e lo sviluppo delle metastasi, quindi, è una tappa fondamentale nella lotta contro il cancro.

Gli ultimi decenni di sperimentazione hanno dimostrato che l'invasione maligna è un processo complesso, difficile da fermare a causa della straordinaria plasticità e adattabilità delle cellule cancerose.

I tentativi mirati messi a punto sinora per bloccare la loro mobilizzazione, infatti, invece di ostacolare il processo hanno stimolato l'esecuzione di piani d'invasione alternativi.

Di fatto, però, si ha ancora una conoscenza solo parziale dei determinanti ambientali, cellulari e molecolari che iniziano e perpetuano la disseminazione.

Per fermarla è necessario, invece, conoscere i punti nodali del processo nella sua evoluzione e comprenderne a fondo le sue diverse fasi.

Le conoscenze acquisite attraverso il programma di ricerca IFOM Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali hanno le potenzialità di mettere in luce tappe limitanti del processo di mobilizzazione, che aprirebbero nuove prospettive di trattamento per i tumori considerati oggi più aggressivi.

 


IFOM Review

Breaking up is hard to do: role of an endocytic adaptor protein in epithelial cell cohesion and breast tumor metastasis
Commentary on Giorgio Scita's paper published in Developmental Cell, by Andrew Craig (2014)
On the fast track to invasion: intracellular trafficking drives tumor metastasis
Commentary on Giorgio Scita's paper published on Journal of Cell Biology, by Stefan Linder (2014)
YouScientist: a live research program for science conscious citizens
The first year of the new IFOM Science & Society program , by Giorgio Scita (2013)
complete review

Media

Movie 1: Bicolored malignant B cells are monitored during chemotactic migration to evidence that they are undergoing cell turnover, whereby leader cell are constantly renovated as soon as they exhaust their proprulsion capacity

Movie 2-3: Cluster of B cell malignancy moving along a chemokine gradient. Both single cells and cluster are captured during their chemotactic path, enabling us the study of fundamental principle driving single and collective chemotaxis. Cell Nuclei and are automatically tracked and vector used to study the motility of flock of birds or schools of fish are utilized to describe the motility of these cluster

Rassegna stampa

Tumori e Matematica
L'Azione

2015.04.12  | Enrico Orzes

Le cellule tumorali si muovono come stormi migratori
Corriere della Sera

2015.01.22 | Giovanni Caprara

Chi, quanti e perché: tutti i dati della sperimentazione animale in Italia e Ue
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2014.01.30 | Valentina Murelli
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