Il sistema vascolare del cancro

 

Introduzione

Il sistema vascolare del cancro è un programma di ricerca IFOM coordinato da Elisabetta Dejana e dedicato allo studio di uno dei tratti più caratteristici dei tumori: la capacità di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni.

Ricevere nutrimento e ossigeno e smaltire i rifiuti prodotti durante le loro funzioni sono operazioni fondamentali per il funzionamento delle cellule di un organismo, siano esse pochissime come durante le prime fasi dell'esistenza di un embrione o i miliardi che popolano un corpo adulto.

Queste operazioni fondamentali si realizzano grazie alla circolazione sanguigna che, per mezzo di un intricato sistema di vasi fatto di arterie, vene e capillari, raggiunge tutti i distretti corporei.

Il tumore induce la formazione di una propria rete di vasi collegata a quella principale dell'organismo. Questi vasi gli portano nutrimento e costituiscono un'ottima via per mandare in circolo le cellule tumorali che, localizzandosi in zone diverse dell'organismo, danno luogo alle metastasi.

L'angiogenesi tumorale, ovvero la formazione di nuovi vasi a partire dai preesistenti, rappresenta quindi un processo cruciale nello sviluppo e nella progressione del tumore.

A questo tema, IFOM dedica uno specifico programma di ricerca. Il gruppo guidato da Elisabetta Dejana studia i processi alla base dello sviluppo del sistema vascolare allo scopo di:

comprendere i meccanismi che ne regolano il processo normale di formazione e maturazione durante lo sviluppo embrionale

capire attraverso quali meccanismi il tumore induce il proprio sistema vascolare

definire come e quando intervenire sull'angiogenesi per bloccare la crescita e la disseminazione tumorale.

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L'ambito biologico

L'unità di ricerca IFOM impegnata nel programma Il sistema vascolare nel cancro studia uno dei processi cruciali per lo sviluppo e la progressione delle malattie tumorali: la formazione di nuovi vasi sanguigni dedicati alle esigenze del tumore.

È un'associazione nota da molti anni quella tra crescita tumorale e aumento della vascolatura. Da decenni si sa che l'acquisizione da parte delle cellule maligne della capacità di promuovere l'angiogenesi rappresenta un aspetto decisivo nella progressione tumorale.

Già agli inizi degli anni Settanta, queste e altre evidenze fecero emergere l'idea innovativa che lo sviluppo tumorale potesse essere inibito bloccando l'attività dei fattori di crescita vascolare prodotti dalle cellule tumorali. Il punto era, però: come arrivarci avendo a disposizione solo una scarsa conoscenza degli eventi che portano alla formazione e maturazione dei vasi, normali o patologici che siano?

Dando un forte impulso alla ricerca in questo settore oggi si sa che lo sviluppo e la specializzazione di nuovi vasi sono processi complessi, che richiedono un fine coordinamento e l'attivazione in sequenza di un certo numero di fattori, di svariati promotori della proliferazione cellulare e di tutta una serie di molecole che governano l'adesione tra le cellule vascolari.

Si sa anche che i vasi sanguigni rimodellano le proprie caratteristiche in risposta alle esigenze dei diversi organi. Esiste una continua "conversazione" tra le cellule dell'organo perfuso e quelle vascolari che portano ad un'alta specializzazione di queste ultime.

Anche nel cancro le cose vanno in maniera analoga. I tumori non solo inducono la formazione di nuovi vasi, ma ne modificano, in maniera aberrante, struttura e proprietà. Infatti i vasi tumorali sono fragili e molto permeabili permettendo così ai nutrienti di uscire facilmente ed alle cellule tumorali di entrare in circolo e disseminarsi.

In particolare, le ricerche condotte da Elisabetta Dejana hanno mostrato come la permeabilità dei vasi tumorali è legata ad una organizzazione aberrante delle strutture che, come cerniere a lampo, tengono unite tra loro le cellule endoteliali. Queste cellule formano, come le mattonelle di un pavimento, la parete interna dei vasi sanguigni e dalla loro integrità dipende la stabilità e permeabilità di questi ultimi.

La vascolatura che penetra nel tumore cambia i suoi tratti normali: i vasi si presentano irregolari, sviluppano un lume alterato, allargato o ridotto. Nei vasi del tumore le cellule endoteliali hanno perso la loro integrità e questo rende la vascolatura estremamente instabile, fragile e permeabile e può facilmente dare origine a emorragie.

Il flusso di sangue ne risulta alterato, addirittura inefficace in alcune zone del tumore. Per questo le cellule cancerose possono soffrire per carenza d'ossigeno e nutrienti ed andare incontro a morte. Questo aspetto, può portare ad effetti gravi nel lungo termine.

Infatti, la carenza di perfusione porta alla  selezione di cellule tumorali resistenti al basso ossigeno e allo scarso nutrimento. Queste cellule saranno in grado di far ripartire la crescita del tumore e di renderlo particolarmente resistente alle terapie.

Si fa pertanto, sempre più strada l'idea che sia particolarmente vantaggioso "normalizzare" i vasi del tumore, almeno in alcune fasi della sua crescita più che semplicemente ridurne la proliferazione.

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Gli obiettivi del programma

Arrivare a definire i dettagli molecolari di come avviene il normale processo di crescita e maturazione dei vasi sanguigni è una tappa essenziale nella comprensione dell'angiogenesi tumorale.

Per questo il primo obiettivo del programma IFOM Il sistema vascolare nel cancro  è comprendere il sistema vascolare nello sviluppo dell'organismo normale, i meccanismi che ne regolano formazione, stabilizzazione e proprietà specifiche.

Ad esempio, sono stati caratterizzati i fattori che agendo sul "cervello" delle cellule endoteliali inducono una serie di proprietà che tendono a stabilizzare i vasi ed a ridurne la permeabilità. Si è visto che questi fattori sono alterati nel tumore e contribuiscono così alla aberrante instabilità dei suoi vasi.

La possibiltà di modulare le risposte delle cellule endoteliali può permettere, in stadi precoci, di indurre la regressione del tumore, bloccando l'angiogenesi ma anche, in stadi successivi, di "normalizzare" i vasi tumorali  per inibire l'ipossia e permettere una migliore diffusione dei chemioterapici all'interno della massa tumorale.

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Gli approcci

Nelle proprie ricerche il team diretto da Elisabetta Dejana utilizza le più avanzate tecnologie di studio del genoma e della biologia cellulare. Particolare, però, è l'impiego di specifici modelli sperimentali che permettono di seguire in dettaglio lo sviluppo delle strutture vascolari negli organismi normali e nel tumore.

Il pesce zebra rappresenta uno di questi. Trasparente durante lo sviluppo larvale, si può modificare geneticamente in modo da rendere i suoi vasi fluorescenti. Questo permette di seguire in dettaglio la formazione e maturazione del suo sistema vascolare.  Questo tipo di pesce si riproduce molto velocemente dando origine a diverse centinaia di larve. Su queste è possibile analizzare l'effetto di farmaci o di altre manipolazioni in grado di modificare lo sviluppo dei vasi in maniera molto rapida e relativamente poco costosa.

Un altro modello di interesse è il moscerino della frutta, che riproduce con il suo sistema tracheale l'organizzazione dei vasi sanguigni degli organismi superiori. Questo insetto può essere modificato geneticamente in maniera rapida e offre la possibilità di identificare in maniera precisa i fattori che modificano la ramificazione, stabilità ed in generale la crescita del sistema vascolare. 

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Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori

Negli ultimi anni sono stati fatti sforzi importanti per sviluppare farmaci in grado di inibire la angiogenesi tumorale. L'idea alla base delle terapie anti-angiogeniche, è quella di bloccare la formazione dei vasi tumorali al fine di far morire le cellule maligne per fame e per carenza di ossigeno. 

Il primo e più importante bersaglio è il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), capace di stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali e la gemmazione di nuovi vasi. Sono stati disegnati e prodotti inibitori specifici, approvati ed entrati nella pratica clinica. 

Tuttavia, contrariamente alle aspettative, questo tipo di strategia ha dato risultati abbastanza modesti. Alcuni tumori, come quello del colon, hanno mostrato un prolungamento di alcuni mesi della sopravvivenza ed altri tumori, come quello della mammella, hanno risposto in maniera insufficiente.  

Come spesso accade, il passaggio dai sistemi sperimentali alla applicazione clinica rivela una complessità molto superiore all'attesa e sottolinea la necessità di ritornare alla ricerca per capire meglio come mirare meglio il trattamento.

Guardando in dettaglio i dati clinici, si è visto che alcuni pazienti rispondevano benissimo mentre altri poco o nulla. Questo ha fatto pensare che in alcuni individui esistano altri e diversi fattori di crescita vascolare che si sostituiscono al VEGF quando questo è inibito.  

Questa così detta "resistenza" alle terapie anti-angiogeniche è al momento uno degli aspetti più studiati. Si vuole arrivare a formulare terapie fatte su misura per ogni singolo tumore.  

Identificando i diversi fattori di crescita vascolare in azione è infatti possibile pensare a un cocktail di inibitori che possano essere ancora più efficaci perchè il più adatti possibile a quello specifico tumore ed individuo.  

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Retinal blood vessels

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