IFOM Il sistema vascolare del cancro

Il sistema vascolare del cancro

Introduzione

Il sistema vascolare del cancro è un programma di ricerca IFOM coordinato da Elisabetta Dejana e dedicato allo studio di una delle attività più peculiari dei tumori: la capacità di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni.

Ricevere nutrimento e ossigeno e smaltire i rifiuti risultanti dal proprio metabolismo sono operazioni fondamentali per il funzionamento delle cellule di un organismo, siano esse in numero estremamente limitato come nelle fasi iniziali dello sviluppo di un embrione o i miliardi che costituiscono un corpo adulto.

Queste operazioni fondamentali si realizzano grazie alla circolazione sanguigna che, per mezzo di una complessa rete di vasi costituita di arterie, vene e capillari, raggiunge le cellule in tutti i distretti corporei.

Il tumore induce la formazione di una propria rete di vasi collegata a quella normale dell'organismo. Questi vasi portano nutrimento al tumore in crescita e costituiscono un'ottima via di disseminazione del tumore. Infatti, le cellule tumorali, utilizzando i vasi presenti nel tumore, entrano in circolo e, trasportate dalla circolazione, raggiungono altri organi dove, localizzandosi, danno luogo alle metastasi.

L'angiogenesi tumorale, ovvero la formazione di nuovi vasi a partire dai preesistenti, rappresenta quindi un processo cruciale nello sviluppo e nella progressione del tumore.

A questo tema, IFOM dedica uno specifico programma di ricerca. Il gruppo guidato da Elisabetta Dejana studia i processi alla base dello sviluppo del sistema vascolare allo scopo di:

  • comprendere i meccanismi che ne regolano la normale formazione e maturazione durante lo sviluppo embrionale
  • capire attraverso quali meccanismi il tumore induca il proprio sistema vascolare
  • definire come e quando intervenire sull'angiogenesi per bloccare la crescita e la disseminazione tumorale.

 

L'ambito biologico

L'unità di ricerca IFOM impegnata nel programma Il sistema vascolare del cancro studia uno dei processi cruciali per lo sviluppo e la progressione delle malattie tumorali: la formazione di nuovi vasi sanguigni.

L'associazione tra crescita tumorale e aumento della vascolatura è nota da molti anni. In particolare, si sa che l'acquisizione da parte delle cellule maligne della capacità di promuovere l'angiogenesi rappresenta un aspetto decisivo nella progressione tumorale.

Già agli inizi degli anni Settanta, queste e altre evidenze fecero emergere l'idea innovativa che lo sviluppo tumorale potesse essere inibito bloccando l'attività dei fattori di crescita vascolare prodotti dalle cellule tumorali. Si poneva però la questione di come realizzare questo obiettivo, avendo a disposizione solo una scarsa conoscenza degli eventi che portano alla formazione e maturazione dei vasi, normali o patologici che siano.

L'approfondito lavoro di ricerca in questo settore ha permesso di definire che lo sviluppo e la specializzazione di nuovi vasi sono processi complessi, che richiedono un fine coordinamento e l'attivazione in sequenza di molti fattori che regolano la proliferazione e la maturazione delle cellulare endoteliali e delle cellule della parete dei vasi.

Si sa anche che i vasi sanguigni modificano le proprie caratteristiche in risposta alle esigenze dei diversi organi. Esiste un continuo "dialogo" tra le cellule dell'organo perfuso e quelle vascolari che determina un'alta specializzazione di queste ultime che si "adattano" alle funzioni specifiche dell'organo.

Nel cancro le cose vanno in maniera analoga. I tumori non solo inducono la formazione di nuovi vasi, ma ne modificano, in maniera aberrante, struttura e proprietà. Infatti i vasi tumorali sono fragili e molto permeabili, permettendo così ai nutrienti di raggiungere facilmente le cellule tumorali ed alle cellule tumorali di entrare in circolo e disseminarsi.

In particolare, le ricerche condotte da Elisabetta Dejana hanno dimostrato come la permeabilità dei vasi tumorali sia legata alla organizzazione aberrante delle strutture adesive che, come "cerniere a lampo", tengono unite tra di loro le cellule endoteliali. Queste cellule, disponendosi molto regolarmente le une vicine alle altre, come mattonelle di un pavimento, costituiscono la parete interna dei vasi sanguigni esposta verso il sangue. Dalla integrità di tale parete interna dipende la stabilità e la ridotta permeabilità dei vasi.

La vascolatura che penetra nel tumore cambia le proprie caratteristiche normali: i vasi si presentano irregolari, sviluppano un lume alterato, allargato o ridotto. Nei vasi del tumore le cellule endoteliali perdono la normale contiguità. Come consequenza i vasi perdono la loro integrità e questo rende la vascolatura estremamente instabile, fragile e permeabile e perciò facilmente emorragica.

Il flusso di sangue ne risulta alterato, addirittura inefficace in alcune zone del tumore. Le cellule cancerose possono soffrire per carenza d'ossigeno e nutrienti ed andare incontro a morte. La morte delle cellule tumorali può apparire un risultato positivo, tuttavia la carenza di ossigeno e nutrienti può produrre effetti gravi nel lungo termine.

Infatti, la carenza di perfusione porta alla selezione di cellule tumorali resistenti a condizioni di basso ossigeno e di scarso nutrimento. Queste cellule saranno in grado di far ripartire la crescita del tumore e di renderlo particolarmente resistente alle terapie.

Si fa pertanto, sempre più strada l'idea che sia particolarmente vantaggioso "normalizzare" i vasi del tumore, almeno in alcune fasi della sua crescita, più che semplicemente ridurne la proliferazione.

 

Gli obiettivi del programma

Arrivare a definire i dettagli molecolari del normale processo di crescita e maturazione dei vasi sanguigni è una tappa fondamentale nella comprensione dell'angiogenesi tumorale.

Per questo il primo obiettivo del programma IFOM Il sistema vascolare del cancro è comprendere i meccanismi che regolano formazione, stabilizzazione e proprietà specifiche del sistema vascolare nello sviluppo normale dell'organismo.

Ad esempio, sono stati caratterizzati i fattori che agendo sulle cellule endoteliali inducono stabilizzazione dei vasi e ne riducono la permeabilità. Si è visto che questi fattori sono alterati nel tumore e contribuiscono così alla anomala instabilità dei suoi vasi.

La possibiltà di modulare le risposte delle cellule endoteliali può permettere, in stadi precoci, di indurre la regressione del tumore, bloccando l'angiogenesi, ma anche, in stadi successivi, può consentire di "normalizzare" i vasi tumorali per inibire l'ipossia e permettere una migliore diffusione dei chemioterapici all'interno della massa tumorale.

 

Gli approcci

Nelle proprie ricerche il team diretto da Elisabetta Dejana utilizza le più avanzate tecnologie di studio del genoma e della biologia cellulare in modelli di cellule endoteliali coltivate in vitro. Particolare, inoltre, è l'impiego di specifici modelli sperimentali che permettono di seguire in dettaglio lo sviluppo delle strutture vascolari negli organismi normali e nel tumore.

I modelli murini portatori di mutazioni genetiche che nell'uomo modificano il normale sviluppo della rete vascolare provocando delle patologie sono molto utili per studiare i meccanismi che regolano la formazione ed il mantenimento dei vasi.

Inoltre, un altro modello utile è il pesce zebra Trasparente durante lo sviluppo larvale, si può modificare geneticamente in modo da rendere i suoi vasi fluorescenti. Ciò permette di seguire in dettaglio la formazione e maturazione del suo sistema vascolare. Questo tipo di pesce si riproduce molto velocemente dando origine a diverse centinaia di larve. Su queste è possibile analizzare l'effetto di farmaci o di altre manipolazioni in grado di modificare lo sviluppo dei vasi in maniera molto rapida e relativamente poco costosa.

 

Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori

Negli ultimi anni sono stati fatti sforzi importanti per sviluppare farmaci in grado di inibire l'angiogenesi tumorale. L'idea alla base delle terapie anti-angiogeniche, è quella di bloccare la formazione dei vasi tumorali al fine di far morire le cellule maligne per fame e per carenza di ossigeno.

Il primo e più importante bersaglio è il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), capace di stimolare la proliferazione delle cellule endoteliali e la "gemmazione" di nuovi vasi. Sono stati prodotti inibitori specifici di VEGF, che sono stati approvati per uso nell'uomo e sono entrati nella pratica clinica.

Tuttavia, contrariamente alle aspettative, questo tipo di strategia ha prodotto risultati abbastanza modesti. Per alcuni tumori, come quello del colon, si è osservato un prolungamento di alcuni mesi della sopravvivenza, mentre altri tumori, come quello della mammella, hanno risposto in maniera insufficiente.

Come spesso accade, il passaggio dai sistemi sperimentali alla applicazione clinica rivela una complessità molto superiore all'attesa e sottolinea la necessità di ritornare alla ricerca per capire come mirare meglio il trattamento.

Analizzando in dettaglio i dati clinici, si è osservato che alcuni pazienti rispondevano benissimo alla terapia che inibisce il VEGF, mentre altri poco o nulla. Questo risultato ha fatto pensare che in alcuni individui esistano altri e diversi fattori di crescita vascolare che si sostituiscono al VEGF quando questo è inibito.

Questa così detta "resistenza" alle terapie anti-angiogeniche è al momento uno degli aspetti più studiati. Si vuole arrivare a formulare terapie "su misura" per ogni singolo tumore.

Identificando i diversi fattori di crescita vascolare in azione nel singolo tumore è infatti possibile pensare a un cocktail di inibitori che possano essere ancora più efficaci perchè il più adatti possibile al sigolo specifico tumore ed individuo.

 

2016.05.13

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