Trasduzione del segnale e matrice cellulare

Introduzione

Comprendere e bloccare la migrazione e l'invasività delle cellule tumorali maligne.

La capacità delle cellule di migrare e invadere tessuti circostanti caratterizza una grande varietà di eventi normali o patologici come lo sviluppo embrionale, la guarigione dalle ferite e anche la formazione di metastasi durante la progressione tumorale. 

La migrazione cellulare richiede una modulazione altamente dinamica dei contatti fra le cellule e i tessuti circostanti. 

L'Urochinasi (uPA) e il suo recettore uPAR sono due proteine coinvolte nei processi di adesione e migrazione cellulare. Infatti la sovraespressione di uPA e uPAR è notoriamente associata alla migrazione e alla proliferazione cellulare, aumentando la capacità metastatica delle cellule tumorali.

La comprensione dei meccanismi molecolari che, tramite uPA, uPAR ed altre proteine a loro connesse, attivano la capacità motoria della cellula tumorale e le permettono di invadere organi e tessuti lontani potrà portare all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici per combattere il cancro.

 

Presentazione del programma

L'acquisizione della capacità di invadere i tessuti distanti dando luogo a metastasi è considerata una caratteristica essenziale della trasformazione cellulare durante la tumorigenesi.

L'interazione di uPA con il suo specifico recettore uPAR, localizzato sulla superficie cellulare, svolge un ruolo critico nel coordinamento dei complessi processi molecolari che regolano la migrazione cellulare associata alla degradazione della matrice cellulare, favorendo così la disseminazione del tumore e potenziandone gli eventi invasivi.

Laddove viene inibita la sovraespressione di uPA, o della sua interazione con uPAR, si osserva infatti la riduzione della crescita, dell'invasione e della metastasi tumorale.

Il programma di ricerca condotto da Nicolai Sidenius è finalizzato a caratterizzare il ruolo del complesso uPA/uPAR nella migrazione delle cellule metastatiche e a sviluppare inibitori specifici di tale processo.

uPAR non agisce isolatamente e tutte le sue funzioni biologiche sono dipendenti dall'interazione con un complesso di altre proteine.

Per questo motivo è fondamentale identificare i partner cellulari o extracellulari di uPAR per ricollocare questa proteina all'interno di un determinato processo biologico, tracciando una mappa che indichi dove queste proteine sono localizzate e come queste interazioni sono regolate nel tempo.

Recentemente il team di Nicolai Sidenius ha scoperto che l'unico fattore essenziale affinché uPAR promuova l'adesione e la migrazione cellulare è l'interazione con la proteina della matrice extracellulare vitronectina (una delle principali proteine che, localizzate sulla membrana cellulare, promuovono l'adesione cellulare).

Basandosi su questa osservazione, il team sta attivamente cercando di identificare il meccanismo molecolare che regola il legame fra uPAR e la vitronectina e il modo attraverso cui regola la trasduzione del segnale e la migrazione cellulare.

Inoltre il team sta cercando di stabilire l'importanza di questa interazione in vari modelli di cancro, puntando allo sviluppo di inibitori specifici.

 

Gli approcci

La strategia sperimentale del team guidato da Nicolai Sidenius è basata su un largo uso di tecniche di ingegneria genetica combinate a metodi di biologia cellulare e biochimica. Tutto ciò è affiancato da tecniche di microspettroscopia in fluorescenza, che consentono di osservare l'evoluzione dinamica di un fenomeno molecolare, fornendo una completa caratterizzazione delle interazioni tra proteine in cellule vive.

Inoltre Nicolai Sidenius ha una solida esperienza in biochimica e negli studi 
in vivo permettendo l'identificazione di inibitori specifici da testare in diversi modelli di cancro.

 

Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori

Grazie all'utilizzo di tecnologie all'avanguardia gli studi di Nicolai Sidenius permetteranno di caratterizzare la funzione molecolare di uPAR nella biologia dei tumori e, più generalmente, di comprendere i meccanismi che regolano la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali.

Il fine del progetto di ricerca del team di Nicolai Sidenius è l'identificazione di nuovi approcci per combattere il cancro inibendo la capacità migratoria, l'invasività e la metastatica delle cellule tumorali.

 



 

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