IFOM La logistica cellulare nel cancro

La logistica cellulare nel cancro

Introduzione

La logistica cellulare nel cancro è un programma di ricerca IFOM coordinato da Pier Paolo Di Fiore e dedicato allo studio della componente cellulare che sottende il piano organizzativo della cellula e del ruolo che le sue alterazioni svolgono nella nascita e nella disseminazione di un tumore in svariati organi e tessuti.

Le cellule degli organismi viventi, dai lieviti agli uomini, sono entità elaborate. Custodiscono il proprio patrimonio genetico in uno specifico compartimento. Si relazionano con l'ambiente esterno attraverso una membrana plasmatica. Suddividono - attraverso sistemi di vescicole e membrane - il restante spazio interno in svariati scomparti e territori, dove svolgono attività differenti, ma coordinate.

Nel complesso di questa complicata organizzazione, cosa garantisce alla cellula di avere e fare la cosa giusta, al momento giusto e nel posto giusto?

Un apparato logistico formidabile. Un'infrastruttura che genera, raccoglie, elabora, trasmette, smista e organizza nello spazio cellulare e nel tempo materiali, istruzioni, segnali e informazioni da cui dipendono, direttamente o indirettamente, l'esecuzione e la regolazione di molteplici processi cellulari.

La logistica cellulare, il vasto programma biologico che sta dietro all'intero piano organizzativo della cellula, è rappresentata da quello che in gergo viene chiamato endocitosi e traffico intracellulare.

Considerata la sua pervasività, è facile intuire che quando qualcosa va storto nel programma endocitico le conseguenze possono essere devastanti.

Nella formazione dei tumori o nella disseminazione delle cellule maligne nell'organismo, per esempio, sono diversi gli aspetti riconducibili - fra le varie cause - al disordine generato dal malfunzionamento della logistica cellulare.

Tra questi l'elaborazione e la trasmissione aberrante dei segnali di crescita, l'attivazione anomala di proteine capaci di stimolare la proliferazione, il mantenimento all'interno del tumore di quel particolare nucleo di cellule, le staminali tumorali, che oggi si pensa siano le responsabili dell'insorgenza del cancro, delle sue recidive e della resistenza dei tumori ai trattamenti farmacologici.

Al grande tema dell'endocitosi IFOM dedica il programma La logistica cellulare nel cancro.

Coordinato da Pier Paolo Di Fiore, il team di scienziati impegnato in questa ricerca ha la lente puntata sul vasto programma endocitico allo scopo di:

 comprendere a fondo le diverse funzioni che l'apparato logistico svolge all'interno della cellula e individuarne le componenti principali;

 capire in che modo l'esecuzione del programma endocitico prenda parte ai diversi processi cellulari e cosa determini il caos nella comunicazione cellulare in caso di sue aberrazioni;

 comprendere come il disordine nella comunicazione cellulare porti allo sviluppo del tumore e identificare componenti del sistema logistico cellulare che possano essere sfruttati per bloccare lo sviluppo e l'invasione tumorale o per riconoscere le forme più aggressive della malattia.

 

L'ambito biologico

Il team di ricerca IFOM coinvolto nel programma La logistica cellulare nel cancro studia, in condizioni normali e patologiche, l'endocitosi, il vasto programma biologico che sta dietro all'intero piano organizzativo della cellula.

L'endocitosi è stata a lungo considerata dai biologi cellulari un processo relativamente semplice, attraverso il quale la cellula trasporta, dall'ambiente esterno al suo interno, molecole e nutrienti che da soli non riescono ad attraversarne la membrana.

In effetti, serve anche a questo. Il suo significato biologico, però, da una decina di anni a questa parte, si sta rivelando ben più profondo.

È emerso, per esempio, che attraverso di essa la cellula regola la composizione della membrana plasmatica, la struttura che delimita il suo spazio vitale e che la mette in contatto con l'ambiente mutevole che la circonda.

Una cellula può immettere in questo ambiente e ricevere da esso una miriade di segnali chimici che vengono interpretati, integrati e utilizzati per guidare eventi biochimici e comportamenti cellulari.

Oggi si sa - ed è qui la vera evoluzione nel modo di concepire il processo - che a organizzare ogni aspetto della traduzione e trasmissione interna di questi segnali è proprio l'endocitosi.

Il complesso sistema endocitico controlla e orchestra tutte le comunicazioni cellulari e fornisce gli strumenti e i mezzi per realizzarle. In buona sostanza, esso rappresenta quella che può definirsi la logistica cellulare.

Attraverso le sue vie - che per qualcuno richiamano alla mente "sentieri che si biforcano" - i segnali possono essere integrati, attenuati o amplificati, possono assumere dinamiche spazio-temporali controllate e modulare, a loro volta, il sistema.

La prima, semplicistica visione dell'endocitosi lascia, quindi, il passo all'immagine - che Pier Paolo Di Fiore ha contribuito a mettere a fuoco - di un'infrastruttura ben più elaborata.

Una simile rappresentazione, per quanto più conforme alla realtà, non è tuttavia ancora nitida e precisa.

Dell'endocitosi, infatti, non si conoscono ancora a fondo tutti i componenti e potrebbe rivelare una natura ben più pervasiva di quella compresa fino a oggi, toccando essenzialmente tutti gli aspetti della vita e del funzionamento cellulare.

 

Gli obiettivi del programma

Che si tratti di una società o del corpo umano, la comunicazione rappresenta un aspetto determinante dello sviluppo di un organismo complesso, fatto da una moltitudine di unità singole che devono essere coordinate per il raggiungimento di un equilibrio complessivo.

Servono sistemi di linguaggio, sistemi di interpretazione e traduzione dei segnali e sistemi di risposta, per far sì che cellule dallo stesso patrimonio genetico collaborino e non antepongano l'interesse individuale al bene collettivo.

Inestricabilmente legata alle comunicazioni cellulari, l'endocitosi rappresenta, quindi, un elemento cruciale per l'armonia della cellula come dell'intero organismo.

Per il team di Di Fiore - interessato in definitiva a indagare i determinanti dell'ordine cellulare e il caos generato nel tumore - il primo obiettivo del programma La logistica cellulare nel cancro è proprio comprendere in dettaglio come le cellule utilizzino il sistema endocitico per gestire stimoli e segnali e per comunicare.

Sono molte le proteine dell'endocitosi note, ma non è ancora noto come agiscano nel creare un'infrastruttura, nel complesso, così potente. Di essa, inoltre, non si ha un quadro completo, in termini di componenti principali ed elementi accessori.

Per questo, scopo di una parte delle ricerche è caratterizzare, da un punto di vista molecolare, l'intero sistema e capire fino a dove si estende nel determinare, alterare o modulare i processi cellulari e con quali meccanismi molecolari riesce a farlo.

Se un'efficace comunicazione è essenziale per il corretto funzionamento cellulare, e lo dimostra il gran numero di condizioni patologiche - primo fra tutti il cancro - in cui questa risulta alterata, rimane comunque molto da scoprire sul contributo dell'endocitosi alle sue manifestazioni aberranti.

Obiettivo, quindi, è anche indagare gli effetti sulla cellula di anomalie nella comunicazione e nel sistema logistico cellulare, per scoprire come queste possano portare allo sviluppo di un tumore e alla sua evoluzione.

Capire quali protagonisti dell'endocitosi sono coinvolti nei processi tumorali apre, infine, la strada a ulteriori ricerche, più applicative, che puntano a identificare nuovi bersagli terapeutici o marcatori di malattia, utili nella pratica clinica per riconoscere e colpire i tumori in modo più efficace e d'anticipo.

 

Gli approcci

Studiare, nel suo complesso, un programma cellulare così vasto come l'endocitosi, che permea essenzialmente ogni aspetto della fisiologia della cellula, richiede l'utilizzo di diversi approcci sperimentali.

L'impiego di tecnologie genomiche e proteomiche per analizzare globalmente la comunicazione cellulare e le dinamiche endocitiche permette al team di Di Fiore di studiare su larga scala, nelle cellule, l'intero patrimonio di geni e proteine coinvolti nei processi di endocitosi.

Approcci genetici e biochimici più classici e ad alta risoluzione, il più delle volte basati sulla tecnica del silenziamento genico  - in base alla quale si raccolgono informazioni sulla funzione di un gene o della proteina che esso codifica osservando il comportamento della cellula in sua assenza - consentono, invece, di "zoomare" sul ruolo di specifici attori o fasi cruciali del processo.

Per capire se eventuali difetti nell'apparato logistico cellulare possano avere un ruolo nell'insorgenza dei tumori, sono fondamentali nell'ambito di questo programma gli studi che il gruppo effettua, in stretta collaborazione con équipe di clinici, su campioni di sangue o di tessuto tumorale provenienti direttamente dai pazienti. DNA microarray e tissue microarray permettono di tracciare il profilo molecolare aberrante dei tumori e di studiare il coinvolgimento di protagonisti dell'endocitosi nella malattia.

 

Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumori

L'elaborazione e la trasmissione aberrante di segnali di crescita, l'attivazione anomala di proteine capaci di stimolare la moltiplicazione cellulare o l'inattivazione impropria di proteine capaci di frenarla, come anche l'acquisizione di capacità migratorie che offrono alle cellule tumorali la possibilità di disseminarsi nell'organismo: questi sono tutti aspetti dello sviluppo tumorale in cui può avere un ruolo l'endocitosi.

Studiarla non fornisce solo gli strumenti per comprendere meglio i meccanismi attraverso cui originano e progrediscono i tumori, ma dà l'opportunità di individuare, fra i componenti di questa potente e pervasiva infrastruttura, elementi che possono essere presi di mira per bloccare lo sviluppo e l'invasione tumorale o sfruttati per migliorare il riconoscimento delle forme più aggressive di malattia.

Per fare solo un esempio del potenziale impatto sulla diagnosi e la cura del cancro che la ricerca sull'endocitosi può produrre - e che sta già in parte producendo - basta considerare uno dei suoi risvolti più affascinanti e promettenti: quello legato al ruolo, svelato proprio da Di Fiore, che essa svolge nel mantenimento all'interno del tumore di un particolare nucleo di cellule, le staminali tumorali.

Queste cellule sono ritenute responsabili della nascita di un cancro, del manifestarsi delle sue recidive e della resistenza dei tumori ai trattamenti farmacologici.

Colpire le staminali tumorali significa colpire il tumore al cuore ed è considerato oggi una tappa fondamentale nella lotta contro la malattia. Gli ultimi anni di sperimentazione hanno dimostrato, tuttavia, che si tratta di cellule insidiose, difficili da intercettare.

Le conoscenze acquisite attraverso il programma di ricerca IFOM La logistica cellulare nel cancro hanno le potenzialità di mettere in luce, attraverso l'endocitosi, aspetti tipici di queste cellule che potrebbero essere sfruttati per riconoscerle e ucciderle e per eradicare definitivamente, in questo modo, il tumore.

 


IFOM Review

Endocytosis -setting the course with Ubiquitin
Commentary on Pier Paolo Di Fiore's paper published on The Embo Journal, by Ivan Dikic (2014)
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