Integrità del genoma

Integrità del genoma è un programma di ricerca IFOM coordinato da Marco Foiani e dedicato allo studio della stabilità dell'informazione genetica.

La vita della cellula dipende essenzialmente dal suo materiale genetico o genoma. Questo prezioso patrimonio viene conservato, organizzato, utilizzato, di generazione in generazione da una cellula madre e dalle cellule figlie, milioni di volte durante la vita di un organismo.

Attraverso i molteplici processi vitali che lo coinvolgono, il DNA, che costituisce il materiale genetico, deve anche rimanere fedele a sé stesso, pena il caos cellulare. Dall'integrità del genoma, infatti, dipende il destino delle cellule, normale o patologico. Dal continuo accumulo nel tempo di alterazioni nel genoma, infatti, si originano e progrediscono i tumori.

Come fa la cellula a mantenere intatto il proprio corredo genetico? Proprio per dare risposte a questa domanda IFOM ha deciso di sviluppare il programma Integrità del genoma.

A realizzarlo un team internazionale di giovani ricercatori, che per affrontare le sue diverse sfaccettature utilizza un approccio multidisciplinare al problema biologico, fondato sulla stretta collaborazione tra i biologi molecolari che compongono l'unità di ricerca, ingegneri, fisici e matematici.

Sotto la guida di Marco Foiani tutti questi scienziati sono impegnati nello studio dei cromosomi, ovvero le strutture in cui si suddivide il genoma cellulare, allo scopo di:

 capire come il DNA dei cromosomi modifichi nello spazio e nel tempo la propria struttura e conformazione affinché si realizzino correttamente e senza interferenze i processi che lo vedono protagonista;

 comprendere come tutti questi processi che coinvolgono il genoma vengano regolati e coordinati, tra loro e con il ciclo vitale della cellula;

 sfruttare ciò che non funziona durante questi processi nelle cellule tumorali - in cui tipicamente i sistemi che regolano e proteggono il genoma sono andati in tilt - per trovare strategie di intervento mirato contro il cancro.

L'unità di ricerca IFOM impegnata nel programma Integrità del genoma studia la vita dei cromosomi all'interno della vita delle cellule per capire in che modo il materiale genetico venga duplicato correttamente, come vengano orchestrati a livello globale in tutto il genoma i processi metabolici vitali che coinvolgono la doppia elica di DNA e cosa succede quando viene sconvolto il loro corso normale.

La cellula ogni momento affronta un complicato problema geometrico: compattare il proprio lunghissimo patrimonio genetico in sferette il cui diametro è di appena qualche milionesima parte di un metro.

Il genoma dell'uomo, per esempio, è lungo complessivamente 2 metri e i circa 3 miliardi di basi di DNA distribuiti nei 46 cromosomi umani hanno a disposizione un contenitore, ilnucleo, di soli 6 micrometri di diametro.

In questo centro nevralgico, in ogni cellula, il genoma non è solo racchiuso e conservato ma è fulcro di una miriade di attività volte a estrarre in maniera opportuna l'informazione genetica, a tramandarla, rimescolarla, a ripararla quando viene danneggiata.

Processi come la duplicazione, la trascrizione, la riparazione, la ricombinazione avvengono tutti sugli stessi binari della doppia elica e devono necessariamente coordinarsi e fare i conti con la compattazione a cui è sottoposto il DNA per occupare lo spazio incredibilmente piccolo del nucleo.

E non solo. Tutti, per poter avvenire, hanno bisogno di avere accesso interno alla sequenza di basi dei singoli filamenti che compongono la molecola della vita.

Il genoma, quindi, nello stesso momento e a seconda delle necessità, può venire superavvolto in una sua porzione e srotolato in un'altra, torto e ritorto, piegato a formare anse ad anello e tirato, aperto separando i due filamenti di DNA e riavvolto.

La fibra che costituisce i cromosomi, però, è estremamente fragile e vulnerabile e tutto il fermento che la avvolge può generare tensioni estreme, nodi irrisolti e rotture, se tutti i processi biochimici e biomeccanici che la coinvolgono non avvengono in maniera finemente controllata.

Un primo obiettivo del programma Integrità del genoma, quindi,è scoprire come il DNA modifichi nello spazio e nel tempo la propria struttura mettendo in atto una serie di transizioni che creano i presupposti per il realizzarsi di tutti i processi di cui è protagonista. In particolare l'unità di ricerca è interessata a studiare le basi della dinamicità di queste transizioni durante la divisione cellulare.

Ciò significa pensare al DNA e ai cromosomi nella loro conformazione tridimensionale, comprenderne le caratteristiche meccaniche e topologiche e le loro conseguenze sul metabolismo del cromosoma.

Un secondo obiettivo è comprendere quali forze molecolari salvaguardano l'integrità il materiale genetico e determinano il coordinamento dei processi vitali che lo coinvolgono.

Il terzo e ultimo obiettivo, invece, è trovare nuove terapie contro il cancro sfruttando proprio la caratteristica delle cellule tumorali di avere compromessi i sistemi di regolazione e salvaguardia del genoma. La strategia, detta di letalità sintetica, punta a scoprire principi attivi efficaci e selettivi nei confronti delle cellule malate, contrassegnate da questi particolari tratti genetici aberranti. 

Nelle proprie ricerche l'unità utilizza, fra le altre, le più avanzate tecnologie per il sequenziamento e la mappatura del genoma. Per visualizzare nello spazio e nel tempo eventi biologici e processi si avvale di tecniche all'avanguardia per lo studio in microscopia ottica ed elettronica.

Il programma di ricerca Integrità del genoma ha essenzialmente due anime: una con più forti implicazioni per aspetti di base dell'oncologia molecolare, l'altra più rivolta all'applicazione clinica.

Da un lato studiare il DNA nella sua struttura e negli elementi che ne regolano funzioni e processi fornisce gli strumenti per comprendere le cause della vulnerabilità del genoma e i possibili meccanismi attraverso cui originano e progrediscono i tumori, che violano proprio questa vulnerabilità.

Le conoscenze acquisite attraverso questi studi, poi, aprono nuove prospettive anche per la cura del cancro: permettono di identificare potenziali bersagli terapeutici e costituiscono il presupposto per sviluppare strategie di intervento mirate.

Colpire le cellule malate e ignorare quelle sane: il farmaco anti-cancro ideale dovrebbe fare proprio questo.

Per raggiungere l'obiettivo una delle strategie su cui si punta di più oggi è cercare molecole che in qualche modo discriminino le cellule in base a tratti unici, come le aberrazioni genetiche proprie delle cellule tumorali che favoriscono l'instabilità del loro genoma.

Il gruppo coordinato da Foiani ricerca sostanze che abbiano queste proprietà, concentrandosi in particolare su farmaci già esistenti, disegnati per altri usi e già passati attraverso il lungo iter di approvazione, ma di cui non si conoscono ancora tutti gli effetti. Questi studi potrebbero portare a un riposizionamento di questo tipo di farmaci e aprire nuove prospettive per la cura del cancro.